Używamy plików cookie

Dlaczego wczesny początek schizofrenii jest wyzwaniem?

Schizofrenia o wczesnym początku, diagnozowana przed 18. rokiem życia, wiąże się z cięższym przebiegiem, większym nasileniem deficytów poznawczych oraz niższym funkcjonowaniem społeczno-zawodowym w porównaniu z zachorowaniem w wieku dorosłym. Dotychczasowe opcje terapeutyczne dla nastolatków z tą chorobą charakteryzują się niekorzystnym profilem bezpieczeństwa, co stwarza pilną potrzebę opracowania nowych, skuteczniejszych i lepiej tolerowanych leków przeciwpsychotycznych. Niedawno opublikowane wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy przynoszą obiecujące dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa brekspiprazolu w tej grupie wiekowej.

Badanie przeprowadzono w 62 ośrodkach w 10 krajach, obejmując nastoletnich pacjentów (13-17 lat) z rozpoznaniem schizofrenii według kryteriów DSM-5 i wynikiem w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ≥80 punktów. Uczestników losowo przydzielono w stosunku 1:1:1 do trzech grup otrzymujących: brekspiprazol (2-4 mg/dzień), placebo lub arypiprazol (10-20 mg/dzień, stanowiący aktywne odniesienie). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, co oznacza, że ani pacjenci, ani badacze nie wiedzieli, który lek jest podawany.

W badaniu wzięło udział 316 pacjentów, których średni wiek wynosił 15,3 lat. Grupę stanowiło 53% dziewcząt i 47% chłopców. Pod względem etnicznym, 65% uczestników było białych, 7% czarnych lub Afroamerykanów, 2% rdzennych Amerykanów lub mieszkańców Alaski, 1% Azjatów, a 26% określono jako "inni" według klasyfikacji US Census Bureau. Pacjentów rekrutowano z ośrodków w USA, Meksyku, Francji, Włoszech, Polsce, Rumunii, Serbii, Hiszpanii, Ukrainie i Rosji, przy czym największa liczba pacjentów pochodziła z Ukrainy (32%), Meksyku (30%) i USA (14%). Średnie dawki leków aktywnych w momencie ostatniej wizyty wynosiły 3,0 mg dla brekspiprazolu i 13,9 mg dla arypiprazolu. Co istotne, badanie ukończyło aż 97% pacjentów z grupy brekspiprazolu, 88% z grupy placebo i 95% z grupy arypiprazolu, co świadczy o dobrej tolerancji stosowanych terapii.

Jakie osiągnięto wyniki leczenia?

Wyniki badania jednoznacznie potwierdziły skuteczność brekspiprazolu. W głównym punkcie końcowym, jakim była zmiana wyniku w skali PANSS po 6 tygodniach leczenia, pacjenci otrzymujący brekspiprazol osiągnęli średnią poprawę o 22,8 punktu, podczas gdy w grupie placebo wynosiła ona 17,4 punktu. Różnica między grupami (-5,33 punktu) była statystycznie istotna (p=0,014). „Wyniki naszego badania wyraźnie wskazują na skuteczność brekspiprazolu w redukcji objawów schizofrenii u nastolatków w porównaniu z placebo" – piszą autorzy badania.

Również arypiprazol wykazał istotną statystycznie przewagę nad placebo (zmiana w PANSS -24,0 punktów, różnica -6,53 punktu, p=0,0032), co potwierdza właściwą metodologię badania i odpowiedni dobór populacji. Warto podkreślić, że badanie nie było zaprojektowane do bezpośredniego porównania skuteczności brekspiprazolu i arypiprazolu. Poprawę w grupie brekspiprazolu obserwowano od 3. tygodnia badania, co może być związane z okresem titracji leku w pierwszych trzech tygodniach.

Czy terapia jest bezpieczna dla młodych pacjentów?

Szczególnie istotna okazała się poprawa w zakresie objawów pozytywnych schizofrenii, gdzie brekspiprazol wykazał wyraźną przewagę nad placebo. Zaobserwowano również numeryczną poprawę w zakresie objawów negatywnych, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Analiza post hoc wykazała także istotną poprawę w podskali psychopatologii ogólnej PANSS. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie i wyniki w skali CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) również wykazały istotną przewagę brekspiprazolu nad placebo. Czy może to sugerować, że brekspiprazol działa silniej na objawy pozytywne niż negatywne schizofrenii u nastolatków? Pytanie to wymaga dalszych badań, szczególnie długoterminowych.

Profil bezpieczeństwa brekspiprazolu okazał się korzystny i zbliżony do obserwowanego wcześniej u dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 40% pacjentów otrzymujących brekspiprazol, co jest identycznym odsetkiem jak w grupie placebo, podczas gdy w grupie arypiprazolu odsetek ten wyniósł 52%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi przy stosowaniu brekspiprazolu były ból głowy i nudności (po 7 przypadków), a przy arypiprazolu - senność (11 przypadków), zmęczenie (8 przypadków) i akatyzja (7 przypadków). Poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 1% pacjentów w grupie brekspiprazolu, 3% w grupie placebo i 1% w grupy arypiprazolu. Nie odnotowano żadnych zgonów podczas badania.

Co szczególnie istotne dla nastolatków, którzy znajdują się w fazie intensywnego rozwoju, brekspiprazol wykazał minimalny wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne. Średnia zmiana masy ciała wynosiła +0,8 kg w grupie brekspiprazolu, 0,0 kg w grupie placebo i +0,5 kg w grupie arypiprazolu. Przyrost masy ciała ≥7% wystąpił u 8% pacjentów otrzymujących brekspiprazol, 5% w grupie placebo i 5% w grupie arypiprazolu. Średnia zmiana w poziomie glukozy na czczo od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty wynosiła +1,1 mg/dl w grupie brekspiprazolu, +0,7 mg/dl w grupie placebo i +0,8 mg/dl w grupie arypiprazolu. „Obserwowane zmiany metaboliczne były niewielkie, co jest szczególnie ważne dla młodych pacjentów, którzy są bardziej narażeni na działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych" – podkreślają badacze.

Jakie inne działania niepożądane zaobserwowano?

Zdarzenia niepożądane związane z objawami pozapiramidowymi (np. akatyzja, sztywność mięśni, drżenie) wystąpiły u 6% pacjentów w grupie brekspiprazolu, 5% w grupie placebo i 11% w grupie arypiprazolu. Co ważne, żaden pacjent z grupy brekspiprazolu nie przerwał leczenia z powodu działań niepożądanych, podczas gdy w grupie placebo było to 2 pacjentów (z powodu zaostrzenia objawów schizofrenii), a w grupie arypiprazolu - 1 pacjent (z powodu akatyzji).

Szczególnie istotne dla nastolatków w okresie aktywnego rozwoju mózgu jest to, że nie zaobserwowano istotnych różnic między brekspiprazolem a placebo w zakresie działań niepożądanych poznawczych. Poziom prolaktyny wzrósł nieznacznie u pacjentek płci żeńskiej leczonych brekspiprazolem, ale zmiany te nie były klinicznie istotne. Tylko jeden przypadek mlekotoku (galaktorrhea) został zgłoszony u pacjenta płci męskiej w grupie brekspiprazolu, ale uznano go za niezwiązany z leczeniem.

Warto również zauważyć, że w badaniu monitorowano myśli i zachowania samobójcze za pomocą skali C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale). U żadnego pacjenta nie wystąpiły zachowania samobójcze podczas leczenia lub obserwacji. Pojawienie się myśli samobójczych zgłoszono u 1% pacjentów w grupie brekspiprazolu, 2% w grupie placebo i 2% w grupie arypiprazolu. Podczas badania jeden pacjent z grupy brekspiprazolu, trzech z grupy placebo i jeden z grupy arypiprazolu zostało hospitalizowanych z powodu zaostrzenia schizofrenii.

Co dowiadujemy się z badań klinicznych?

Mechanizm działania brekspiprazolu może wyjaśniać jego korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa. Lek ten moduluje układy monoaminergiczne - noradrenergiczny, serotoninergiczny i dopaminergiczny. Jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 o niskiej aktywności wewnętrznej, antagonista receptorów α2C i 5-HT2A oraz częściowy agonista receptorów 5-HT1A, brekspiprazol wykazuje działanie przeciwpsychotyczne przy jednocześnie dobrej tolerancji. Antagonizm wobec receptorów α2C i 5-HT2A oraz częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT1A mogą przyczyniać się do efektów przeciwpsychotycznych i prokognitywnych. Jakie znaczenie ma ten unikalny profil farmakologiczny dla młodych, rozwijających się mózgów? Być może przyszłe badania pozwolą odpowiedzieć na to pytanie.

Wyniki tego badania, w połączeniu z wcześniejszymi analizami farmakokinetycznymi i danymi dotyczącymi długoterminowego bezpieczeństwa, tworzą solidną podstawę dowodową dla stosowania brekspiprazolu jako opcji terapeutycznej u nastolatków ze schizofrenią. Warto zauważyć, że zatwierdzenie brekspiprazolu przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania u nastolatków opierało się wcześniej na ekstrapolacji danych z badań u dorosłych, analizach farmakokinetycznych i wstępnej analizie bezpieczeństwa z badania długoterminowego. Obecne badanie potwierdza słuszność tego podejścia, dostarczając bezpośrednich dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo brekspiprazolu w kontrolowanym placebo środowisku.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania, takich jak wykluczenie pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, ograniczenia dotyczące jednoczesnej farmakoterapii oraz krótki, 6-tygodniowy okres obserwacji. Mimo krótkiego czasu trwania badania, okres między jego rozpoczęciem a zakończeniem wynosił około 6 lat, co odzwierciedla trudności w rekrutacji nastolatków ze schizofrenią do badania kontrolowanego placebo. Trwające badanie przedłużone z otwartą próbą dostarczy danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa brekspiprazolu w dłuższym okresie. Czy długoterminowe korzyści przewyższą potencjalne ryzyko? W jaki sposób wczesne, skuteczne leczenie wpłynie na trajektorię rozwoju choroby? Te kluczowe pytania będą kierunkiem przyszłych badań.

Podsumowując, brekspiprazol w dawce 2-4 mg/dzień wykazał istotną skuteczność w redukcji objawów schizofrenii u nastolatków w porównaniu z placebo, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa. Informacje te mogą pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji przy wyborze skutecznego leczenia, które jednocześnie wiąże się z niewielkim ryzykiem dla bezpieczeństwa pacjenta. Uwzględniając ograniczone opcje terapeutyczne o korzystnym profilu bezpieczeństwa dla nastolatków ze schizofrenią, brekspiprazol może stanowić cenną alternatywę w arsenale terapeutycznym dla tej szczególnie wrażliwej grupy pacjentów.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy wykazało, że brekspiprazol w dawce 2-4 mg/dzień jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu schizofrenii u nastolatków w wieku 13-17 lat. Po 6 tygodniach terapii zaobserwowano istotną statystycznie redukcję objawów mierzonych skalą PANSS w porównaniu z placebo (-22,8 vs -17,4 punktów, p=0,014). Lek wykazał szczególną skuteczność w redukcji objawów pozytywnych schizofrenii. Profil bezpieczeństwa brekspiprazolu był korzystny - zdarzenia niepożądane wystąpiły u 40% pacjentów (tyle samo co w grupie placebo), najczęściej były to ból głowy i nudności. Lek miał minimalny wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne, co jest szczególnie istotne dla młodzieży. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na funkcje poznawcze ani zwiększonego ryzyka objawów pozapiramidowych. Wyniki badania uzupełniają wcześniejsze dane z badań u dorosłych i analiz farmakokinetycznych, tworząc solidną podstawę do stosowania brekspiprazolu u nastolatków ze schizofrenią.

Bibliografia

1. Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: a multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. Ward, Caroline et al. The Lancet Psychiatry, Volume 0, Issue 0