Używamy plików cookie

Dlaczego potrzebujemy nowych inhibitorów β-laktamaz?

Badanie kohortowe opisane w artykule dotyczy identyfikacji i oceny tavaborolu, znanego leku przeciwgrzybiczego, jako potencjalnego szerokospektralnego inhibitora β-laktamaz. Badanie obejmowało screening 1718 leków zatwierdzonych przez FDA pod kątem ich zdolności do wzmacniania działania meropenemu przeciwko bakteriom opornym na karbapenemy.

Populację badaną stanowiły szczepy bakterii wytwarzające różne typy β-laktamaz, w tym Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 oraz szczepy zmodyfikowane genetycznie wytwarzające metalo-β-laktamazy (MBL, np. NDM-5) i serynowe β-laktamazy (SBL, np. KPC-2). Dodatkowo testowano szczepy kliniczne i pochodzące od zwierząt, produkujące różne typy β-laktamaz (NDM, IMP, VIM, KPC i OXA). Badania in vivo przeprowadzono na mysim modelu zakażenia otrzewnowego szczepami E. coli wytwarzającymi NDM-5 i K. pneumoniae wytwarzającymi KPC-2.

Jak tavaborol wzmacnia skuteczność meropenemu?

Wyniki badań wykazały, że tavaborol znacząco wzmacnia aktywność przeciwbakteryjną meropenemu i innych antybiotyków β-laktamowych przeciwko bakteriom produkującym zarówno MBL, jak i SBL. W badaniach in vitro tavaborol obniżał minimalne stężenie hamujące (MIC) meropenemu od 4 do 16 razy wobec testowanych szczepów. Mechanizm działania tavaborolu polega na kompetycyjnym hamowaniu β-laktamaz poprzez tworzenie wiązania kowalencyjnego z seryną w miejscu aktywnym SBL oraz chelatowanie jonów Zn²⁺ w miejscu aktywnym MBL. Wartości IC₅₀ tavaborolu przeciwko NDM-5 i KPC-2 wynosiły odpowiednio 19,6 μM i 1,1 μM. Badania in silico potwierdziły stabilność tych oddziaływań.

W badaniach in vivo na modelu mysim tavaborol przywracał skuteczność meropenemu przeciwko zakażeniom bakteriami produkującymi NDM-5 i KPC-2. Kombinacja tavaborolu z meropenemem zapewniała 100% przeżywalność myszy, podczas gdy monoterapia każdym z tych leków nie chroniła przed śmiertelnymi zakażeniami. Tavaborol wykazywał również korzystny profil bezpieczeństwa przy podaniu dootrzewnowym w dawkach do 150 mg/kg, bez istotnych zmian w parametrach hematologicznych i biochemicznych.

Co tavaborol oznacza dla przyszłych strategii antybiotykoterapii?

Szczególnie istotne jest, że tavaborol wykazuje synergistyczne działanie nie tylko z meropenemem, ale również z innymi antybiotykami β-laktamowymi, w tym cefalosporynami drugiej, trzeciej i czwartej generacji, karbapenemami i monobaktamami. Najsilniejszy efekt synergistyczny zaobserwowano przy połączeniu tavaborolu z karbapenemami i monobaktamami. Warto również podkreślić, że inne związki z grupy benzoksaboroli, takie jak AN-2718, krisaborol i epetraborol, również wykazywały działanie synergistyczne z meropenemem, co sugeruje, że prosta struktura szkieletu benzoksaborolu może sprzyjać szerszemu spektrum inhibicji.

Badania wykazały również, że tavaborol jest skuteczny przeciwko szczepom bakterii produkującym jednocześnie różne typy β-laktamaz, co jest szczególnie istotne w kontekście klinicznym, gdzie coraz częściej spotyka się tzw. super-oporne bakterie posiadające zarówno metalo- jak i serynowe karbapenemazy. Połączenie antybiotyków β-laktamowych z inhibitorami β-laktamaz takimi jak tavaborol może stanowić szybszą, bezpieczniejszą i bardziej efektywną kosztowo strategię terapeutyczną w leczeniu zakażeń wywołanych przez takie patogeny.

Podsumowując, tavaborol wykazuje potencjał jako szerokospektralny inhibitor β-laktamaz, zdolny do hamowania zarówno serynowych, jak i metalo-β-laktamaz. Jako lek już zatwierdzony przez FDA do stosowania miejscowego w leczeniu grzybicy paznokci, tavaborol mógłby zostać stosunkowo szybko przekierowany do zastosowania klinicznego w leczeniu zakażeń bakteriami opornymi na antybiotyki β-laktamowe. Stanowi to obiecującą strategię terapeutyczną, szczególnie w początkowych stadiach zakażeń, gdy szybka identyfikacja konkretnego typu β-laktamazy jest utrudniona.

Podsumowanie

Naukowcy odkryli, że tavaborol - lek stosowany dotychczas w leczeniu grzybicy paznokci - może pomóc w walce z groźnymi bakteriami opornymi na antybiotyki. Tavaborol blokuje enzymy (β-laktamazy), które bakterie wykorzystują do unieszkodliwiania antybiotyków. W połączeniu z popularnymi antybiotykami jak meropenem, tavaborol przywraca ich skuteczność przeciwko tzw. superbakteriom, które są odporne na większość dostępnych leków. Badania na modelach mysich wykazały 100% skuteczność takiego połączenia przy braku toksyczności. To odkrycie daje nadzieję na nowe, skuteczne terapie przeciwko trudnym do leczenia infekcjom bakteryjnym, szczególnie w środowisku szpitalnym.

Bibliografia

1. Antifungal agent tavaborole as a potential broad-spectrum serine and metallo-β-lactamases inhibitor. Zhang, Yan et al. eBioMedicine, Volume 116, 105754