Jak działa kagrilintyd? Sprawdź, czy to przyszłość leczenia otyłości

KONFERENCJE

2025-07-15 | Aktualności

Kagrilintyd – nowa nadzieja w leczeniu otyłości?

Badanie przeprowadzone na otyłych myszach ujawnia fascynujący mechanizm działania kagrilintydu, długodziałającego analogu amyliny, który obniża masę ciała poprzez selektywne oddziaływanie na receptory amyliny typu 1 i 3 w mózgu. Wyniki te nabierają szczególnego znaczenia w kontekście narastającej pandemii otyłości, która zgodnie z prognozami dotknie około miliarda ludzi do 2025 roku. Otyłość stanowi znaczące wyzwanie zdrowotne ze względu na silny związek z różnymi chorobami, w tym chorobami sercowo-naczyniowymi, metabolicznymi, zapaleniem stawów, depresją, bezdechem sennym oraz niektórymi typami nowotworów. Czy odkrycie to może przełożyć się na przełom w farmakoterapii otyłości?

Endogenna amylina to centralnie działający hormon peptydowy odkryty ponad trzy dekady temu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i kotów z cukrzycą. Jest współwydzielana z insuliną przez komórki beta trzustki w odpowiedzi na posiłek i rosnący poziom glukozy, a następnie uwalniana do krążenia krwi. Podstawową właściwością amyliny jest redukcja spożycia pokarmu oraz hamowanie poposiłkowego wydzielania glukagonu. Aby wywierać swoje efekty fizjologiczne, amylina oddziałuje na różne regiony ośrodkowego układu nerwowego, przy czym jej głównym miejscem działania jest area postrema, narząd okołokomorowy zlokalizowany w tylnej części mózgu, który ma kluczowe znaczenie w promowaniu efektu sycącego amyliny.

Amylina wywiera swoje efekty poprzez wiązanie się z heteromerycznymi kompleksami receptorowymi składającymi się z receptora kalcytoniny (CTR) oraz specyficznych białek modyfikujących aktywność receptora RAMP1-3. Ta kombinacja tworzy trzy odrębne podtypy receptorów amyliny: AMY1R, AMY2R i AMY3R. Podczas gdy CTR ma wyższe powinowactwo do kalcytoniny, wykazuje wyższe powinowactwo do amyliny w połączeniu z RAMP. Gęstość i przewaga CTR oraz podtypów RAMP różnią się między różnymi obszarami mózgu, przy czym najwyższą przewagę i udokumentowaną kolokalizację w pojedynczych neuronach obserwuje się w area postrema.

Jak kagrilintyd zmniejsza masę ciała w modelu myszy?

Badacze wykorzystali model myszy z nokautem genów RAMP1/3 na tle genetycznym 129S2/SvEv, co skutkowało brakiem funkcjonalnych receptorów AMY1R i AMY3R, aby precyzyjnie określić mechanizm działania kagrilintydu. Myszy typu dzikiego oraz knock-out karmione były dietą wysokotłuszczową przez 23 tygodnie przed rozpoczęciem trzytygodniowej terapii. Wstępnie zwierzęta otrzymywały dietę zawierającą 60% kalorii z tłuszczu przez 18-19 tygodni, którą następnie zmieniono na dietę z 45% kalorii z tłuszczu na sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Porównywano efekty kagrilintydu (3 nmol/kg) z kalcytoniną łososiową (sCT, 150 nmol/kg), która służyła jako kontrola farmakologiczna.

Przed rozpoczęciem właściwego badania przeprowadzono studia dawkowania w celu określenia optymalnej dawki kagrilintydu. W badaniu ostrej odpowiedzi u myszy karmionych standardową dietą wszystkie testowane dawki kagrilintydu (3, 30 i 300 nmol/kg) znacząco redukowały spożycie pokarmu, przy czym dawki 30 i 300 nmol/kg powodowały najsilniejszą odpowiedź anorektyczną, obniżając 24-godzinne spożycie pokarmu odpowiednio o 51% i 57% w porównaniu do grupy kontrolnej. W badaniu subchronicznym u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową dawki 3 i 30 nmol/kg znacząco zmniejszały spożycie pokarmu w pierwszych trzech dniach terapii, po czym efekt anorektyczny ustępował. Ponieważ podobne efekty na spożycie i masę ciała obserwowano przy dawkach 3 i 30 nmol/kg, do dalszych badań wybrano najniższą dawkę wywołującą znaczący efekt (3 nmol/kg).

Wyniki jednoznacznie wykazały, że kagrilintyd powoduje znaczącą redukcję masy ciała wyłącznie u myszy typu dzikiego, osiągając spadek o 3,4 grama (6,6%) w ciągu trzech tygodni terapii. U myszy z nokautem RAMP1/3 preparat nie wykazywał żadnego wpływu na masę ciała, co potwierdza absolutną zależność jego działania od obecności receptorów AMY1R i AMY3R. Jak można wytłumaczyć tę selektywność molekularną i czy może ona być kluczem do opracowania bardziej skutecznych terapii?

Analiza składu ciała przeprowadzona metodą rezonansu magnetycznego ujawniła kolejny fascynujący aspekt działania kagrilintydu. U myszy typu dzikiego obserwowano preferencyjną utratę tkanki tłuszczowej przy jednoczesnym zachowaniu masy beztłuszczowej. Redukcja masy tłuszczowej o 7% towarzyszyła dwukrotnemu spadkowi poziomu leptyny w osoczu, co sugeruje poprawę wrażliwości metabolicznej tkanek. W przeciwieństwie do tego, u myszy z nokautem RAMP1/3 leczonych kagrilintydem obserwowano paradoksalny wzrost względnej masy tłuszczowej o 32% oraz spadek masy beztłuszczowej o 22%, co podkreśla kluczową rolę receptorów amyliny w metabolizmie lipidów.

Czy różnice mechanizmów między kagrilintydem a kalcytoniną łososiową wpływają na efekty leczenia?

Interesujące jest, że kagrilintyd wywoływał anoreksję jedynie w pierwszym dniu terapii, redukując spożycie pokarmu o 53% u myszy typu dzikiego, po czym masa ciała nadal spadała bez dalszego ograniczania spożycia kalorii. Ten wzorzec sugeruje, że główny mechanizm działania preparatu nie polega na długotrwałym tłumieniu łaknienia, lecz prawdopodobnie na zwiększeniu wydatkowania energii lub zmianach metabolicznych. Czy ta obserwacja może wskazywać na nowy paradygmat w farmakoterapii otyłości, gdzie kluczowe znaczenie ma modulacja metabolizmu energetycznego a nie wyłącznie kontrola apetytu?

Badania aktywacji neuronalnej z wykorzystaniem markera c-Fos potwierdziły zależny od receptora mechanizm działania kagrilintydu. W area postrema i jądrze pasma samotnego obserwowano silną aktywację neuronów u myszy typu dzikiego po podaniu kagrilintydu. U myszy z nokautem RAMP1/3 ta aktywacja była znacząco osłabiona o 40-75%, szczególnie w area postrema, gdzie sygnał c-Fos był o 57% niższy w porównaniu do myszy typu dzikiego. Dodatkowo, badania z wykorzystaniem pojedynczych nokautów RAMP1 lub RAMP3 wykazały, że oba receptory są niezbędne dla pełnej odpowiedzi neuronalnej na cagrilintide. Wszystkie myszy z nokautem wykazywały znacząco zmniejszoną aktywację neuronalną wywołaną przez kagrilintyd w porównaniu do myszy typu dzikiego w regionach AP i NTS.

Kalcytonina łososiowa, używana jako kontrola farmakologiczna, wykazywała odmienny profil działania. U myszy typu dzikiego powodowała wzrost masy ciała o około 0,6 grama i zwiększenie spożycia pokarmu o 42% w pierwszym dniu oraz o 50% w dniach 8-10 terapii, podczas gdy u myszy z nokautem RAMP1/3 inicjalnie obniżała masę ciała, a następnie powodowała częściowy powrót masy. Te przeciwstawne efekty podkreślają różnice w mechanizmach działania między kagrilintydem a agonistami receptora kalcytoniny. Różnice te mogą wynikać z odmiennego czasu rezydencji na receptorach – kagrilintyd charakteryzuje się krótkim czasem wiązania (3-6 minut), podczas gdy sCT wykazuje długotrwałe wiązanie (45-60 minut).

Szczegółowa analiza wpływu kalcytoniny łososiowej na skład ciała ujawniła dodatkowe różnice w mechanizmach działania. U myszy z nokautem RAMP1/3 leczonych sCT obserwowano wyższą masę tłuszczową i niższą masę beztłuszczową w porównaniu do ich odpowiedników typu dzikiego. Zmiany te towarzyszyły podwyższonym poziomom insuliny w osoczu u myszy KO, efekt nieobserwowany przy stosowaniu kagrilintydu, co może wskazywać na stan przedcukrzycowy. Te odkrycia sugerują, że agonista receptora kalcytoniny sCT może angażować odrębne szlaki metaboliczne u myszy poprzez niezależne wykorzystanie receptorów AMY lub CTR.

Jakie wnioski płyną z analiz ekspresji genów?

Pomimo różnic w aktywacji neuronalnej, zarówno kagrilintyd jak i sCT w dawce 3 nmol/kg wywołały podobne efekty metaboliczne pierwszego dnia iniekcji, co sugeruje, że efekty metaboliczne nie mogą być przewidywane na podstawie ilościowej aktywacji. Z drugiej strony, pomimo aktywacji neuronalnej wywołanej przez sCT w AP myszy RAMP1/3 KO karmionych dietą wysokotłuszczową, nie skutkowała ona efektem anorektycznym pierwszego dnia terapii, co sugeruje konieczność obecności AMY1R i AMY3R do wywołania anoreksji.

Analiza ekspresji genów metodą RNA-seq ujawniła, że po trzech tygodniach terapii nie obserwowano istotnych zmian w ekspresji genów w odpowiedzi na cagrilintide u myszy typu dzikiego, co może wskazywać na adaptację molekularną. Jednak analiza WGCNA (Weighted Gene Co-expression Network Analysis) wykazała, że brak RAMP1/3 wpływa na geny związane z funkcją synaptyczną i transportem receptorów, co może tłumaczyć mechanizm oporności na działanie preparatu u myszy z nokautem.

Profil ekspresji genów u myszy typu dzikiego i RAMP1/3 KO w różnych grupach terapeutycznych w podwzgórzu i kompleksie nerwu błędnego w porównaniu z grupą kontrolną leczoną pojazdem ujawnił wyraźne wzorce. Zmiany ekspresji genów były najbardziej wyraźne w podwzgórzu, szczególnie w porównaniu z innymi regionami mózgu. Myszy RAMP1/3 KO leczone sCT wykazywały najistotniejsze zmiany genetyczne obejmujące ponad 1700 genów, z czego ponad 500 było regulowanych w górę, a ponad 1200 w dół. W przeciwieństwie do tego, grupy typu dzikiego wykazywały łagodniejsze zmiany ekspresji genów, obejmujące mniej niż 500 genów, z tendencją do regulacji w dół.

Analiza modułów genowych wskazała na efekt genotypowy raczej niż efekt terapeutyczny. W podwzgórzu zidentyfikowano 3 moduły genowe, z których jeden był pozytywnie związany z genotypem, a dwa negatywnie. W kompleksie nerwu błędnego dwa moduły zawierały geny pozytywnie związane z genotypem, podczas gdy jeden był negatywnie związany. Analiza terminów Gene Ontology sugerowała, że podwzgórze i kompleks nerwu błędnego wyrażały geny szeroko wpływające na ekspresję genów neuronalnych, wskazując na funkcjonalność synaptyczną oraz funkcje molekularne takie jak aktywność GTPazy.

Jak przełożyć dane przedkliniczne na praktykę kliniczną?

Znaczenie kliniczne tych odkryć jest wieloaspektowe. Skuteczność kagrilintydu zależy od sprawności receptorów amyliny AMY1R i AMY3R, co oznacza, że u ludzi ewentualne defekty białek RAMP mogą wpływać na odpowiedź na terapię. Konstrukcja preparatu jako analogu „non-fibrillating” z krótszym czasem rezydencji może przekładać się na mniejszą częstość nudności i brak kompensacyjnego łaknienia po pierwszym dniu terapii. W połączeniu z semaglutydem (CagriSema) może dawać większą i trwałą redukcję masy ciała przy jednoczesnym oszczędzeniu masy beztłuszczowej.

Ważnym aspektem jest także bezpieczeństwo terapii. Spadek leptyny bez wzrostu insuliny sugeruje poprawę wrażliwości tkanek i brak ryzyka hipoglikemii. Możliwe korzyści metaboliczne obejmują nie tylko redukcję masy ciała, ale także korzystne zmiany w składzie ciała z preferencyjną utratą tkanki tłuszczowej przy zachowaniu masy mięśniowej. Dodatkowo, przedłużony czas półtrwania kagrilintyd przy jednoczesnym skróconym czasie rezydencji może być kluczowy dla jego potencjału klinicznego jako ulepszonego peptydu terapeutycznego w leczeniu otyłości.

Bezpieczeństwo i ograniczenia terapii

Należy jednak uwzględnić różnice gatunkowe, które mogą wpływać na translację wyników. Przewlekle podawane analogi takie jak sCT wywołują różne efekty w zależności od gatunku – u szczurów i ludzi sCT indukuje utratę masy ciała, podczas gdy u myszy obserwuje się wzrost masy ciała. Te różnice gatunkowe podkreślają potrzebę ostrożnej interpretacji wyników i konieczność dalszych badań w celu wyjaśnienia mechanizmów receptor-specyficznych sCT oraz zbadania potencjalnych różnic gatunkowych w jego interakcjach z receptorami amyliny.

Należy również uwzględnić ograniczenia badania, które obejmują wykorzystanie modelu myszy z dietą wysokotłuszczową, co sprawia, że translacja wyników na populację ludzką pozostaje niepewna. Ocena ekspresji genów jedynie w końcowym punkcie czasowym mogła przeoczyć wczesne efekty molekularne. Ponadto w badaniu nie dokonano pomiaru wydatku energetycznego ani adipokin w trakcie terapii, co mogłoby dostarczyć dodatkowych informacji o mechanizmach działania. Brak grup dopasowanych pod względem masy ciała utrudnia oddzielenie efektów leków od efektów utraty masy ciała.

Badanie to potwierdza specyficzność działania kagrilintydu na receptory amyliny in vivo i demonstruje, że preparat wymaga obecności AMY1R i AMY3R do wywołania redukcji masy ciała. Odkrycia te stanowią solidną podstawę naukową dla dalszego rozwoju klinicznego cagrilintide jako potencjalnej terapii otyłości. Pozostaje pytanie, czy mechanizmy zidentyfikowane u myszy będą w pełni translowalne na populację ludzką i jak można wykorzystać tę wiedzę do optymalizacji terapii u pacjentów z różnymi profilami genetycznymi?

Podsumowanie

Kagrilintyd to długodziałający analog amyliny, który w badaniach na myszach skutecznie redukował masę ciała poprzez selektywne działanie na receptory AMY1R i AMY3R. Co istotne, powodował utratę głównie tkanki tłuszczowej, oszczędzając masę beztłuszczową, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. W odróżnieniu od kalcytoniny łososia, wykazywał odmienny profil działania metabolicznego i neuronalnego. Dla lekarzy zajmujących się leczeniem otyłości, kagrilintyd może stanowić nową, obiecującą opcję terapeutyczną, zwłaszcza w połączeniu z semaglutydem. Kluczowe będzie jednak dalsze badanie jego skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi.