Używamy plików cookie

Agoniści receptora GLP-1 od lat stanowią coraz częściej wybieraną opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Ich skuteczność w obniżaniu glikemii i redukcji masy ciała, wraz z korzystnym profilem kardioprotektywnym, czyni je atrakcyjnym wyborem dla milionów pacjentów na całym świecie. Prognozy wskazują, że do 2030 roku liczba użytkowników GLP-1RA w Stanach Zjednoczonych może osiągnąć 30 milionów, co stanowi około 9% populacji. Wraz z rosnącą popularnością tych leków, kluczowe staje się zrozumienie ich długoterminowego profilu bezpieczeństwa onkologicznego.

Luki w dotychczasowej wiedzy o bezpieczeństwie onkologicznym

Dotychczasowe dane z badań klinicznych, choć w dużej mierze uspokajające, obejmowały maksymalnie pięcioletnie okresy obserwacji i często dotyczyły wyselekcjonowanych grup pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Przykładowo, badanie LEADER z liraglutydem nie wykazało znaczącego wzrostu ryzyka nowotworów złośliwych, jednak uczestnikami były osoby z potwierdzonymi schorzeniami układu krążenia lub wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pozostawało to pytanie o długoterminowe bezpieczeństwo onkologiczne u szerszej populacji pacjentów stosujących te leki w praktyce klinicznej.

Metodologia badania duńskiego - innowacyjne podejście do oceny ryzyka

Najnowsze badanie duńskich naukowców rzuca nowe światło na to zagadnienie. Wykorzystując wysokiej jakości rejestry zdrowotne całego kraju, przeprowadzili oni kompleksową analizę długoterminowego ryzyka nowotworowego wśród użytkowników GLP-1RA. Badanie objęło 39 460 pacjentów, w tym 19 730 nowych użytkowników GLP-1RA i tyle samo osób rozpoczynających terapię inhibitorami DPP-4 jako grupy porównawczej. Wybór DPP-4 i jako aktywnego komparatora był celowy - zgodnie z wytycznymi klinicznymi stanowią one alternatywę dla GLP-1RA w terapii drugiej linii cukrzycy typu 2, a jednocześnie nie zwiększają ryzyka nowotworów.

Metodologia badania zasługuje na szczególną uwagę. Naukowcy zastosowali zaawansowane podejście statystyczne zwane "target trial emulation", które naśladuje randomizowane badanie kontrolowane w warunkach obserwacyjnych. Wykorzystali dane z duńskich rejestrów narodowych obejmujących lata 2007-2019, co pozwoliło na obserwację pacjentów przez okres do 10 lat. Kluczowym założeniem było, że GLP-1RA mogą działać jako promotory utajonych nowotworów lub stanów przedrakowych, a nie jako inicjatory procesów nowotworowych, co wpłynęło na projekt badania zakładający 180-dniowe okno ekspozycji po każdej realizowanej recepcie.

Charakterystyka badanej populacji - odzwierciedlenie rzeczywistej praktyki

Charakterystyka badanej populacji odzwierciedlała rzeczywiste warunki praktyki klinicznej. Średni wiek uczestników wynosił około 63 lat, przy czym 42% stanowiły kobiety. Większość pacjentów (95%) stosowała metforminę, a znaczna część miała dodatkowe schorzenia, w tym choroby sercowo-naczyniowe (25% z chorobą niedokrwienną serca) czy otyłość (33% w grupie GLP-1RA). Stosowanie dopasowania propensity score zapewniło porównywalność grup pod względem charakterystyk wyjściowych.

Uspokajające wyniki dla krótkoterminowego stosowania

Wyniki badania przynoszą mieszane, ale w większości uspokajające wnioski. W ciągu pierwszych pięciu lat stosowania GLP-1RA nie stwierdzono istotnego wzrostu ryzyka nowotworów w porównaniu z DPP-4i. Bezwzględne ryzyko raka po pięciu latach wynosiło 11,2% w grupie GLP-1RA wobec 10,6% w grupie DPP-4i, co daje różnicę jedynie 0,5 punktu procentowego. Współczynnik hazardu wynosił 0,98, co wskazuje na praktycznie identyczne ryzyko w obu grupach. Te wyniki są zgodne z danymi z badań randomizowanych, w tym z badania LEADER, co potwierdza bezpieczeństwo onkologiczne krótko- i średnioterminowego stosowania GLP-1RA.

Komplikacje przy długoterminowej terapii - wzrost ryzyka po 6 latach

Sytuacja komplikuje się jednak przy analizie długoterminowych efektów. Po 10 latach nieprzerwanego stosowania bezwzględne ryzyko nowotworów wynosiło 25,5% w grupie GLP-1RA wobec 21,4% w grupie DPP-4i. Różnica 4,1 punktu procentowego była statystycznie istotna, a współczynnik hazardu dla okresu 6-10 lat wynosił 1,35. Interesujące jest, że wzrost ryzyka stał się widoczny dopiero po szóstym roku terapii, podczas gdy we wcześniejszym okresie (0-6 lat) współczynnik hazardu wynosił 0,97, wskazując na brak różnicy między grupami.

Survival bias jako możliwe wyjaśnienie paradoksu

Czy te wyniki powinny niepokoić klinicystów? Interpretacja wymaga uwzględnienia kilku kluczowych aspektów. Po pierwsze, analiza secondary outcomes ujawniła, że użytkownicy GLP-1RA mieli istotnie niższe ryzyko zgonu bez wcześniejszego rozpoznania nowotworu - różnica wynosiła -4,9 punktu procentowego po 10 latach. To sugeruje, że pacjenci stosujący GLP-1RA żyli dłużej, co mogło zwiększać prawdopodobieństwo rozpoznania nowotworu w późniejszym okresie życia. Takie zjawisko, znane jako "survival bias", może przynajmniej częściowo wyjaśniać obserwowany wzrost ryzyka onkologicznego.

Dodatkowe wsparcie dla tej hipotezy stanowi analiza negatywnej kontroli - zaćmy związanej z wiekiem. Również w tym przypadku obserwowano tendencję do częstszego występowania zaćmy wśród długoterminowych użytkowników GLP-1RA, co przemawia za obecnością survival bias. Jednocześnie jednak analiza poszczególnych typów nowotworów nie wykazała spójnego wzorca, jaki można by oczekiwać przy czystym efekcie przeżycia. Niektóre nowotwory, jak rak jelita grubego czy płuca, wykazywały tendencję do rzadszego występowania wśród użytkowników GLP-1RA, podczas gdy inne, jak nowotwory skóry czy trzustki, częściej.

Różnice płciowe w ryzyku onkologicznym

Szczególnie interesująca jest analiza różnic płciowych. Wzrost ryzyka nowotworów wydawał się bardziej wyraźny wśród kobiet (6,6 punktu procentowego różnicy po 10 latach) niż mężczyzn (2,2 punktu procentowego), choć interakcja między płcią a rodzajem leczenia nie osiągnęła istotności statystycznej. Wśród kobiet szczególnie zwracał uwagę wzrost ryzyka raka trzonu macicy, jedyny typ nowotworu wykazujący statystycznie istotny wzrost ryzyka w całej analizie.

Mechanizmy biologiczne - działanie promujące vs inicjujące

Mechanizmy biologiczne mogące wyjaśniać potencjalny wpływ GLP-1RA na rozwój nowotworów pozostają przedmiotem intensywnych badań. Receptory GLP-1 są obecne w różnych tkankach, w tym w niektórych nowotworach, co teoretycznie może wpływać na ich wzrost. Badania przedkliniczne sugerują, że GLP-1RA mogą działać jako promotory wzrostu niektórych typów nowotworów poprzez mechanizmy zależne od receptora GLP-1. Założenie o działaniu promującym, a nie inicjującym, znalazło częściowe potwierdzenie w analizach pacjentów, którzy przerwali leczenie we wczesnym okresie. Wśród osób, które zaprzestały terapii w ciągu pierwszych 2-3 lat, nie obserwowano zwiększonego ryzyka nowotworów w kolejnych 7-8 latach obserwacji.

Praktyczne implikacje dla klinicystów

Praktyczne implikacje tych wyników wymagają wyważonej oceny. Dla większości pacjentów stosujących GLP-1RA przez okres do pięciu lat, wyniki są uspokajające i potwierdzają bezpieczeństwo onkologiczne tej terapii. Dotyczy to szczególnie pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, gdzie udowodnione korzyści kardioprotekcyjne przeważają nad teoretycznym ryzykiem. Jednak u pacjentów planujących bardzo długotrwałą terapię, szczególnie młodszych osób bez chorób sercowo-naczyniowych, warto rozważyć okresową ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Implikacje dla monitorowania długoterminowego

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do długoterminowego monitorowania pacjentów stosujących GLP-1RA? Chociaż nie ma podstaw do rutynowego dodatkowego screeningu onkologicznego, klinicyści mogą rozważyć szczególnie staranne przestrzeganie standardowych wytycznych dotyczących badań przesiewowych, zwłaszcza u pacjentów stosujących te leki przez więcej niż 5-6 lat. Jakie wyzwania mogą pojawić się przy interpretacji tych wyników w kontekście nowych analogów GLP-1, takich jak semaglutyd czy tirzepatyd, które nie były szeroko stosowane w okresie objętym badaniem?

Ograniczenia badania i przyszłe kierunki badań

Ograniczenia badania wymagają krytycznej oceny. Brak szczegółowych danych o wskaźniku masy ciała poniżej progu otyłości może wpływać na interpretację wyników, szczególnie w kontekście nowotworów związanych z otyłością. Dominacja liraglutydu wśród stosowanych GLP-1RA ogranicza możliwość ekstrapolacji wyników na nowsze analogi. Ponadto, stosunkowo niewielu pacjentów kontynuowało terapię przez pełne 10 lat, co wpływa na precyzję oszacowań dla najdłuższych okresów obserwacji.

Warto również podkreślić, że badanie zostało przeprowadzone w duńskiej populacji, charakteryzującej się wysokim poziomem opieki zdrowotnej i kompletnymi rejestrami medycznymi. Czy wyniki będą podobne w innych systemach opieki zdrowotnej, gdzie dostęp do badań diagnostycznych może być różny? Jak wpłynie na interpretację wyników rosnące stosowanie GLP-1RA w leczeniu otyłości u osób bez cukrzycy?

Wnioski dla praktyki klinicznej

Podsumowując, badanie duńskich naukowców dostarcza cennych informacji o długoterminowym bezpieczeństwie onkologicznym GLP-1RA. Wyniki wskazują na bardzo dobre bezpieczeństwo w okresie do pięciu lat stosowania, natomiast przy dłuższej terapii obserwuje się niewielki wzrost ryzyka nowotworów, który może być przynajmniej częściowo związany z dłuższym przeżyciem pacjentów. Dla klinicystów kluczowe jest indywidualne podejście do każdego pacjenta, uwzględniające zarówno potencjalne korzyści terapeutyczne, jak i teoretyczne ryzyko onkologiczne, szczególnie w kontekście planowanej długości leczenia i obecności innych wskazań do terapii.

Bibliografia:

https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(25)00138-3/fulltext (dostęp z dnia 17.06.2025)