Używamy plików cookie

Czy HMGA1 reguluje tau – jakie mamy dowody?

Rosnąca liczba dowodów wskazuje na związek między neurodegeneracją związaną z białkiem tau a insulinoopornością i cukrzycą typu 2, choć podstawowe mechanizmy tego zjawiska pozostają niejasne. Przełomowe badanie zidentyfikowało HMGA1 jako kluczowy czynnik regulujący ekspresję tau i insulinooporność, potencjalnie wyjaśniając związek między zaburzeniami metabolicznymi a chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera (AD).

Naukowcy odkryli, że białko HMGA1 działa jako represor transkrypcyjny genu MAPT, odpowiedzialnego za produkcję białka tau. W komórkach nerwowych zarówno ludzkich, jak i mysich, poziomy mRNA i białka tau były odwrotnie skorelowane z ekspresją HMGA1. Ta odwrotna zależność została dodatkowo potwierdzona w mózgach myszy z wyłączonym genem HMGA1, u których zaobserwowano nadekspresję tau, obniżoną regulację receptora insulinowego (INSR) oraz zaburzony metabolizm glukozy w mózgu. "Nasze wyniki jednoznacznie pokazują, że HMGA1 jest głównym regulatorem ekspresji białka tau, hamującym transkrypcję genu MAPT i zapobiegającym nadmiernej ekspresji tau. W konsekwencji, niedobór HMGA1, obok jego niekorzystnego wpływu na sygnalizację INSR i homeostazę glukozy, stanowi istotny czynnik w etiologii tauopatii" – piszą autorzy badania.

Czy warianty genetyczne wpływają na przebieg tauopatii?

Badacze zidentyfikowali wariant genetyczny rs146052672 genu HMGA1, który prowadzi do zmniejszenia poziomów białka HMGA1. Co istotne, wariant ten występował znacznie częściej u pacjentów z tauopatią (17,4%) niż w grupie kontrolnej (5,0%). Nosiciele tego wariantu wykazywali bardziej nasilony przebieg choroby i gorsze wyniki terapeutyczne. Pacjenci z chorobą Alzheimera posiadający ten wariant mieli wyższe stężenia całkowitego tau i p-tau w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz niższe wyniki w skali MMSE w porównaniu z pacjentami bez tego wariantu.

Jak te odkrycia mogą zmienić nasze podejście do leczenia tauopatii? Czy identyfikacja pacjentów z deficytem HMGA1 może pomóc w personalizacji terapii i poprawie wyników leczenia? Badania sugerują, że pacjenci z wariantem rs146052672 słabiej reagują na konwencjonalne terapie, co wskazuje na potrzebę alternatywnych strategii leczenia dla tej subpopulacji. Funkcjonalność wariantu HMGA1 rs146052672 potwierdzono badaniami na monocytach krwi pacjentów z AD. Wykazano znaczące zmniejszenie poziomu INSR i wiązania insuliny w monocytach od nosicieli wariantu w porównaniu do grupy kontrolnej, co potwierdza rolę tego wariantu w patogenezie, prowadząc do upośledzenia ekspresji INSR i insulinooporności u pacjentów z AD.

Jakie modele badawcze ujawniają mechanizmy tau?

Badacze przeprowadzili szereg eksperymentów, aby potwierdzić rolę HMGA1 w regulacji ekspresji tau. Za pomocą analizy EMSA i ChIP wykazali, że HMGA1 fizycznie wiąże się z regionem promotora genu MAPT, hamując jego transkrypcję. Ponadto, badania behawioralne na myszach z wyłączonym genem HMGA1 wykazały zmniejszoną eksplorację nowego środowiska i zwiększone zachowania typu "zamrożenia", przypominające apatię obserwowaną u pacjentów z tauopatią.

Tauopatie to heterogenna grupa zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujących się patologicznym odkładaniem nieprawidłowego białka tau w neuronach i komórkach glejowych. Klinicznie, objawiają się one objawami demencji i/lub parkinsonizmu. Choroba Alzheimera jest najczęstszym zaburzeniem otępiennym z podstawową dysregulacją tau, podczas gdy inne formy demencji, takie jak otępienie czołowo-skroniowe (FTD) i postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), również zaliczane są do tauopatii, choć występują rzadziej niż AD.

Białko tau znajduje się głównie w cytozolu neuronów i komórek glejowych, gdzie jest niezbędne do składania tubuliny w mikrotubule i utrzymania ogólnej integralności strukturalnej aksonu, oprócz innych różnorodnych funkcji komórkowych, takich jak transdukcja sygnału, proliferacja komórkowa, neuroplastyczność i funkcja synaptyczna. W warunkach patologicznych tau ulega nadmiernej fosforylacji, co zmniejsza jego zdolność do wiązania się z mikrotubulami, powodując tworzenie nieprawidłowych filamentów znanych jako splątki neurofibrylarne, składające się głównie z samoagregującego hiperfosforylowanego tau.

W badaniu zastosowano różnorodne modele i techniki, w tym analizy immunoblot, badania interakcji białko-DNA, ChIP-qPCR oraz testy reporterowe genów, które przeprowadzono w ludzkich i mysich modelach komórek neuronalnych. Dodatkowo, przeprowadzono immunohistochemię tau, badania behawioralne oraz analizę metabolizmu glukozy w mózgu u myszy z wyłączonym genem Hmga1. Przeprowadzono również badanie kliniczno-kontrolne, które badało związek między HMGA1 a patologią tau u pacjentów z tauopatią, noszących lub nie wariant HMGA1 rs146052672.

Jakie funkcje ma HMGA1 w patogenezie tauopatii?

"Nasze badanie reprezentuje demonstrację ilościowej nieprawidłowości w elemencie regulacyjnym trans, który kontroluje poziom ekspresji genu MAPT. Proponujemy mechanizm patogenny, w którym niedobór HMGA1, poprzez zmniejszenie jego zdolności do hamowania promotora genu MAPT, prowadzi do nadekspresji tau, które może być hiperfosforylowane, promując tym samym patologię tau" – wyjaśniają autorzy. Interesującym aspektem badania jest również obserwacja, że niedobór HMGA1 wpływa na metabolizm glukozy w mózgu. Myszy z wyłączonym genem HMGA1 wykazywały zmniejszoną ekspresję transportera glukozy Glut3 w neuronach oraz tendencję do zmniejszonego wychwytu glukozy w mózgu, co odzwierciedla hipometabolizm glukozy charakterystyczny dla chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD.

Badania na komórkach SH-SY5Y, ludzkiej linii neuroblastoma, wykazały, że podczas różnicowania tych komórek w kierunku neuronów, poziom HMGA1 znacząco spadał, podczas gdy ekspresja tau wzrastała. Ta odwrotna korelacja była szczególnie widoczna w sekretomie komórkowym, gdzie tau, jego forma fosforylowana (p-tau) oraz HMGA1 wykazywały przeciwstawne wzorce uwalniania do środowiska zewnątrzkomórkowego. Co więcej, w zróżnicowanych komórkach SH-SY5Y, które mają wyższą ekspresję tau i niższe poziomy HMGA1 w porównaniu do niezróżnicowanych komórek, zaobserwowano oznaki stresu oksydacyjnego, co potwierdzono znaczącym wzrostem produkcji reaktywnych form tlenu.

Badacze wykazali również, że HMGA1 hamuje aktywność promotora genu MAPT w sposób zależny od dawki, a efekt ten można odwrócić poprzez zastosowanie siRNA skierowanego przeciwko HMGA1 lub distamycyny A, ligandu DNA, który selektywnie blokuje wiązanie DNA przez HMGA1. Te wyniki funkcjonalne potwierdzono badaniami fizycznego wiązania HMGA1 z promotorem genu MAPT za pomocą testów EMSA i ChIP.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z badań nad HMGA1?

Wyniki te sugerują, że niedobór HMGA1 może stanowić wspólne ogniwo patogenetyczne między insulinoopornością a tauopatiami. Odkrycie to ma potencjalne implikacje diagnostyczne i terapeutyczne. Identyfikacja pacjentów z deficytem HMGA1 może pomóc we wczesnej diagnozie i monitorowaniu postępu choroby. Ponadto, terapie mające na celu zwiększenie ekspresji HMGA1 lub hamowanie nadmiernej ekspresji tau mogą stanowić nowe podejście terapeutyczne dla pacjentów z tauopatiami.

Analiza transkryptomiczna pojedynczych komórek z pośmiertnych próbek kory skroniowej środkowej pacjentów z AD wykazała odwrotną zależność między ekspresją genów HMGA1 i MAPT. Ten odwrotny wzorzec był szczególnie widoczny w różnych typach komórek neuronalnych, ale mniej wyraźny w komórkach nieneuronalnych, takich jak oligodendrocyty, i nieobecny w komórkach śródbłonka i makrofagach okołonaczyniowych, które nie wykazują konstytutywnej ekspresji tau. Ponadto, ekspresja genu MAPT pozostawała stabilna w trakcie progresji AD w większości typów komórek neuronalnych i nieneuronalnych, co sugeruje, że konstytutywna derepresja transkrypcyjna MAPT, spowodowana defektami genu HMGA1, mogłaby ostatecznie promować akumulację tau w czasie.

Odkrycie, że ponad 17% osób z tauopatią wykazuje deficyt w produkcji białka HMGA1, może mieć znaczące implikacje kliniczne, potencjalnie kierując rozwój strategii terapeutycznych ukierunkowanych na ten specyficzny defekt. W kontekście trwających badań nad terapiami antysensownymi ukierunkowanymi na mRNA MAPT, identyfikacja pacjentów z wariantem rs146052672 może pomóc w wyborze osób, które najbardziej skorzystałyby z takiego podejścia.

Obecnie, leczenie tauopatii nadal stanowi istotny problem i wielkie wyzwanie dla zdrowia publicznego, co potwierdza ograniczony sukces badań klinicznych eksplorujących interwencje terapeutyczne mające na celu zmniejszenie ekspresji i agregacji białka tau. Podkreśla to potrzebę głębszego zrozumienia biologii tau i rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Jednym z obiecujących podejść w tym zakresie jest zastosowanie oligonukleotydów antysensowych ukierunkowanych na mRNA MAPT w celu zmniejszenia ilości białka tau w neuronach dotkniętych pacjentów. Ta innowacyjna technika wykazała obiecujące wyniki w zmniejszaniu poziomów całkowitego tau i p-tau w płynie mózgowo-rdzeniowym zarówno w modelach zwierzęcych tauopatii, jak i u pacjentów z AD.

Podsumowując, badanie to podkreśla rolę HMGA1 jako kluczowego regulatora genów MAPT i INSR zarówno u ludzi, jak i myszy. Dane wskazują, że niedobory w produkcji lub funkcji HMGA1 mogą prowadzić do zwiększonej ekspresji i fosforylacji tau, przyczyniając się tym samym do patologii tau. Odkrycia te rzucają światło na potencjalny mechanizm leżący u podstaw częstego klinicznego związku między zaburzeniami metabolicznymi a neurodegeneracyjnymi i mogą mieć implikacje dla diagnostyki i leczenia tych powiązanych schorzeń. Dalsze badania mające na celu odkrycie jeszcze niezbadanych mechanizmów zależnych od HMGA1 w mózgu nie tylko pogłębią nasze zrozumienie podstawowej biologii, ale będą miały również implikacje dla diagnostyki i leczenia tych powiązanych schorzeń.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że białko HMGA1 jest kluczowym regulatorem ekspresji tau poprzez hamowanie transkrypcji genu MAPT. Niedobór HMGA1 prowadzi do nadekspresji tau i jego hiperfosforylacji, co przyczynia się do rozwoju tauopatii, w tym choroby Alzheimera. Wariant genetyczny rs146052672 genu HMGA1, występujący u 17,4% pacjentów z tauopatią, powoduje zmniejszenie poziomów białka HMGA1 i wiąże się z cięższym przebiegiem choroby oraz gorszą odpowiedzią na standardowe terapie. Odkryto również, że niedobór HMGA1 wpływa na obniżenie ekspresji receptora insulinowego i transportera glukozy Glut3, co wyjaśnia związek między tauopatiami a insulinoopornością. Ta odkryta ścieżka patogenetyczna otwiera nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne, w tym potencjalne wykorzystanie oligonukleotydów antysensowych ukierunkowanych na mRNA MAPT lub terapii zwiększających ekspresję HMGA1.

Bibliografia

1. HMGA1 deficiency: a pathogenic link between tau pathology and insulin resistance. Mirabelli, Maria et al. eBioMedicine, Volume 115, 105700