Używamy plików cookie

Co warto wiedzieć o cukrzycy typu 2?

Cukrzyca typu 2 (T2D) stanowi obecnie jeden z największych problemów zdrowia publicznego na świecie, a jej gwałtowny wzrost w ostatnich dekadach jest ściśle powiązany z epidemią otyłości. Szacuje się, że globalna częstość występowania T2D wynosi 10,5%, a w Chinach, które mają największą liczbę pacjentów z T2D na świecie, wynosi 11,2%. T2D jest przede wszystkim spowodowana defektem wydzielania insuliny przez komórki β trzustki oraz niezdolnością tkanek wrażliwych na insulinę do odpowiedniej reakcji, co prowadzi do zaburzenia homeostazy glukozy. W stanie nadmiernego odżywienia, hiperglikemia i hiperlipidemia są często obecne u pacjentów z T2D, dodatkowo promując insulinooporność i przewlekły stan zapalny. Ponadto, T2D często współistnieje z przewlekłymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym nadciśnieniem tętniczym lub stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD), które mogą zaostrzać T2D i prowadzić do gorszego rokowania ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i powikłań sercowo-naczyniowych.

Pomimo dostępności wielu klas leków hipoglikemizujących, skuteczność kontroli cukrzycy w wielu krajach pozostaje niewystarczająca - zaledwie 49,4% pacjentów osiąga docelowy poziom hemoglobiny A1c (HbA1c) poniżej 7,0% (dane z Chin). Istnieje zatem znaczące zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe, które kompleksowo wpływałyby na czynniki ryzyka metabolicznego, wykraczając poza kontrolę glikemii.

Czy berberyna to nowa nadzieja w leczeniu T2D?

Ursodeoksycholan berberyny (HTD1801) jest pierwszym w swojej klasie doustnym modulatorem metabolicznym o działaniu przeciwzapalnym, ukierunkowanym na oś jelitowo-wątrobową. Związek ten zapewnia unikalny podwójny mechanizm działania poprzez aktywację kinazy AMP oraz hamowanie inflamasomu NLRP3, co wyróżnia go na tle obecnego krajobrazu terapeutycznego. HTD1801 jest solą jonową kwasu ursodeoksycholowego i berberyny, stanowiąc nową cząsteczkę, która oferuje możliwość terapii skojarzonej w jednym preparacie dla przewlekłych chorób metabolicznych i niewirusowych chorób wątroby. Berberyna działa głównie jako aktywator kinazy AMP, co sprzyja wykorzystaniu glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszając stan zapalny i poprawiając insulinooporność. Kwas ursodeoksycholowy, kluczowy regulator szlaków kwasów żółciowych i procesów zapalnych, jest stosowany w leczeniu zaburzeń wątrobowo-żółciowych i stanów cholestatycznych. Dzięki unikalnej strukturze i interakcji tych dwóch składników, HTD1801 wykazuje wzmocnione i nowatorskie efekty farmakologiczne oraz właściwości fizykochemiczne w porównaniu z pojedynczymi cząsteczkami.

HTD1801 był już oceniany w wielu badaniach klinicznych dotyczących chorób metabolicznych i niewirusowych chorób wątroby. U pacjentów z przypuszczalnym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (MASH) i T2D, 18-tygodniowe leczenie HTD1801 wykazało poprawę w zakresie stłuszczenia wątroby, markerów zwłóknienia wątroby, uszkodzenia wątroby, masy ciała i lipidów. Pomimo że 93% pacjentów przyjmowało leki na T2D (w tym agoniści receptora GLP-1), zaobserwowano znaczącą dodatkową redukcję poziomu HbA1c przy stosowaniu HTD1801. Na podstawie tych wyników przeprowadzono badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo HTD1801 u pacjentów z T2D, która była niewystarczająco kontrolowana dietą i ćwiczeniami.

Jak przebiegało badanie kliniczne?

W randomizowanym badaniu klinicznym fazy 2, przeprowadzonym w Chinach między marcem 2022 a styczniem 2023 roku, oceniono bezpieczeństwo i skuteczność HTD1801 u pacjentów z T2D, która była niewystarczająco kontrolowana dietą i ćwiczeniami. Badanie obejmowało 113 pacjentów (średni wiek 54,3 lat, 63,7% mężczyzn), których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo (n=38), HTD1801 500 mg dwa razy dziennie (n=37) lub HTD1801 1000 mg dwa razy dziennie (n=38). Kluczowe kryteria włączenia obejmowały diagnozę T2D według kryteriów WHO, co najmniej 8 tygodni diety i ćwiczeń zgodnych ze standardem opieki, poziom glukozy na czczo (FPG) poniżej 250,5 mg/dl oraz poziom HbA1c między 7,0% a 11,0%. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana poziomu HbA1c od wartości wyjściowej do 12 tygodnia. Punkty drugorzędowe obejmowały parametry glikemiczne, wątrobowe i kardiometaboliczne.

Wyniki badania wykazały, że leczenie HTD1801 skutkowało znaczącymi, zależnymi od dawki redukcjami poziomu HbA1c po 12 tygodniach w porównaniu z placebo. Średnia różnica najmniejszych kwadratów w poziomie HbA1c w 12 tygodniu wynosiła -0,4% (95% CI, -0,79% do -0,03%; P = 0,04) dla grupy 500 mg i -0,7% (95% CI, -1,10% do -0,35%; P < 0,001) dla grupy 1000 mg w porównaniu z grupą placebo. Poprawa poziomu HbA1c była obserwowana w obu grupach leczonych HTD1801 już w 8 tygodniu i kontynuowała się bez osiągnięcia plateau do 12. tygodnia.

Jakie zmiany metaboliczne zaobserwowano?

W 12 tygodniu leczenie dawką 1000 mg dwa razy dziennie skutkowało większym odsetkiem pacjentów osiągających docelowe poziomy HbA1c (<7,0%: 55,9% i <6,5%: 29,4%) w porównaniu z placebo (<7,0%: 15,2% i <6,5%: 6,1%). Zgodnie z redukcjami poziomu HbA1c, HTD1801 był związany z poprawą markerów metabolizmu glukozy i insulinooporności. Zaobserwowano zależne od dawki średnie redukcje poziomu glukozy na czczo w obu dawkach HTD1801 (grupa 500 mg: -13,0 mg/dl; grupa 1000 mg: -18,4 mg/dl) w porównaniu z placebo (0,3 mg/dl), które były widoczne już w 4 tygodniu i utrzymywały się przez 12 tygodni leczenia. Zaobserwowano również zależne od dawki redukcje 0,5-godzinnego poposiłkowego poziomu glukozy w osoczu oraz wskaźnika insulinooporności HOMA-IR przy stosowaniu HTD1801 w porównaniu z placebo. HTD1801 powodował zależne od dawki redukcje poziomu peptydu C na czczo, jednak nie zaobserwowano różnic między HTD1801 a placebo w poziomie insuliny na czczo, zmianie 0,5-godzinnego poposiłkowego poziomu insuliny lub 0,5-godzinnego poposiłkowego poziomu peptydu C.

Leczenie HTD1801 skutkowało zależnymi od dawki redukcjami poziomów cholesterolu LDL i cholesterolu nie-HDL od 4. tygodnia do 12. tygodnia w porównaniu z brakiem zmian lub wzrostami w grupie placebo. Zaobserwowano również zależne od dawki redukcje poziomów trójglicerydów przy stosowaniu HTD1801. Poziom cholesterolu HDL pozostał niezmieniony w stosunku do wartości wyjściowej we wszystkich grupach leczenia. Poziom białka C-reaktywnego o wysokiej czułości, markera stanu zapalnego i ryzyka sercowo-naczyniowego, zmniejszył się we wszystkich grupach leczenia w 12 tygodniu. Masa ciała pozostała stabilna we wszystkich grupach przez cały okres badania. Warto zauważyć, że w poprzednim 18-tygodniowym badaniu dotyczącym przypuszczalnego MASH i T2D, w którym populacja badana miała wyjściową masę ciała o 30 kg większą niż w obecnym badaniu, zaobserwowano redukcję o 3,5 kg po leczeniu HTD1801 w dawce 1000 mg dwa razy dziennie.

Czy leczenie HTD1801 jest bezpieczne?

Leczenie HTD1801 było generalnie bezpieczne i dobrze tolerowane. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, zazwyczaj o łagodnym nasileniu, wystąpiły u 15 pacjentów (39,5%) w grupie placebo, 17 (46,0%) w grupie 500 mg i 27 (71,1%) w grupie 1000 mg, co daje łącznie 59 pacjentów (52,2%). Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem była hiperlipidemia, która wystąpiła u 3 pacjentów w każdej z grup 500 mg i 1000 mg oraz u 2 pacjentów, którzy otrzymali placebo. Jeden pacjent przydzielony losowo do grupy 1000 mg doświadczył hipoglikemii, która była łagodna i uznana za niezwiązaną z lekiem badanym.

Występowanie nudności i biegunki było rzadkie, zgłoszono tylko jeden przypadek każdego z nich w trakcie badania (oba w grupie 1000 mg). Czterech pacjentów doświadczyło ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, w tym hipertrójglicerydemii (grupa placebo), krwotoku siatkówki (grupa 500 mg), hiperlipidemii (grupa 1000 mg) i zwiększonego poziomu kinazy kreatynowej we krwi (grupa 1000 mg). Wszystkie inne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem miały łagodne do umiarkowanego nasilenie. Jeden poważny epizod krwotoku siatkówki wystąpił u pacjenta w grupie 500 mg, ale uznano go za mało prawdopodobnie związany z leczeniem, a raczej z niekontrolowanym nadciśnieniem i T2D. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, oznakach życiowych, badaniach fizykalnych lub 12-odprowadzeniowych elektrokardiogramach w żadnej grupie.

Czy berberyna to przyszłość terapii T2D?

Badanie ma pewne ograniczenia. Trwało tylko 12 tygodni, a dłuższy okres leczenia jest potrzebny do dalszej oceny długoterminowych korzyści z HTD1801. Dodatkowo, populacja badana była etnicznie jednorodna (97,3% pacjentów deklarowało się jako Han Chińczycy), jednak poprzednie badania, które obejmowały inne grupy etniczne, wykazały podobne korzyści z leczenia HTD1801.

Wyniki tego badania sugerują, że HTD1801 może być potencjalną nową opcją doustnego leczenia T2D. Poprawa kluczowych parametrów glikemicznych, kardiometabolicznych i związanych z wątrobą wspiera HTD1801 jako potencjalną nową opcję doustnego leczenia cukrzycy typu 2. Leczenie HTD1801 zapewnia spektrum efektów terapeutycznych, które wydają się wpływać na choroby współistniejące, zaostrzające chorobę i pogarszające rokowanie pacjentów z T2D. HTD1801 jest aktywny poprzez wiele szlaków adresujących kluczowe aspekty choroby metabolicznej. Berberyna aktywuje kinazę AMP, hamuje inflamasom NLRP3, stymuluje receptor insulinowy i indukuje receptor LDL. W odniesieniu do poprawy metabolizmu glukozy, aktywacja szlaku kinazy AMP moduluje szeroki zakres wzajemnie powiązanych szlaków, które regulują wykorzystanie energii i mogą skutkować poprawą wrażliwości na insulinę. Szlaki te obejmują hamowanie glukoneogenezy, stymulację utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie i pobór glukozy przez mięśnie szkieletowe, zwiększoną ekspresję receptora insulinowego oraz hamowanie syntezy cholesterolu i trójglicerydów oraz lipogenezy de novo. Dodatkowo, hamowanie inflamasomu NLRP3 pomaga regulować stan zapalny wywołany otyłością, poprawiając homeostazę glukozy i insulinooporność. Kwas ursodeoksycholowy pomaga złagodzić insulinooporność, promuje wydzielanie insuliny oraz wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciw stresowi oksydacyjnemu. Ta unikalna kombinacja działań wspiera HTD1801 jako nową opcję leczenia przewlekłych chorób metabolicznych i wątroby. Wyniki te są obecnie badane w trwających badaniach nad stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (MASH) oraz cukrzycą typu 2.

Podsumowanie 

Ursodeoksycholan berberyny (HTD1801) wykazuje znaczący potencjał jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu cukrzycy typu 2. W randomizowanym badaniu klinicznym fazy 2 przeprowadzonym w Chinach, HTD1801 skutecznie obniżał poziom HbA1c w sposób zależny od dawki, osiągając redukcję o 0,4% przy dawce 500 mg i 0,7% przy dawce 1000 mg w porównaniu z placebo po 12 tygodniach leczenia. Lek poprawiał również parametry glikemiczne, w tym poziom glukozy na czczo i poposiłkowej oraz wskaźnik insulinooporności. Dodatkowo HTD1801 wykazywał korzystny wpływ na profil lipidowy, obniżając poziomy cholesterolu LDL, nie-HDL i trójglicerydów, a także parametry wątrobowe, redukując poziomy aminotransferaz i γ-glutamylotransferazy. Unikalny mechanizm działania HTD1801, łączący właściwości berberyny (aktywacja kinazy AMP, hamowanie inflamasomu NLRP3) i kwasu ursodeoksycholowego (regulacja szlaków żółciowych, działanie przeciwzapalne), pozwala na kompleksowe oddziaływanie na metaboliczne aspekty cukrzycy typu 2 i jej powikłania. Lek był dobrze tolerowany, z niewielką liczbą łagodnych działań niepożądanych, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa. HTD1801 stanowi obiecującą opcję terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie tych z towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi, mogąc jednocześnie wpływać na redukcję ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i wątrobowych.

Bibliografia

1. Ji L, Ma J, Ma Y, et al. Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e2462185. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.62185