Używamy plików cookie

Projekt badania i populacja pacjentów

Badanie randomizowane fazy III, przeprowadzone w 118 ośrodkach w pięciu krajach (w tym w Polsce), oceniało skuteczność wczesnej monoterapii rytuksymabem u pacjentów z bezobjawowym, zaawansowanym chłoniakiem grudkowym (FL) o niskim obciążeniu guzem. Pacjenci z FL stopnia II‑IV, G1‑3a, bez objawów, z niskim obciążeniem guzem i stanem sprawności ECOG 0‑1 zostali losowo przydzieleni do trzech grup: aktywnego nadzoru (watchful waiting, WW), indukcji rytuksymabem (4 dawki po 375 mg/m² w tygodniach 0‑3) oraz indukcji z leczeniem podtrzymującym rytuksymabem (co 8 tygodni przez 2 lata). Badana populacja obejmowała 455 dorosłych pacjentów, w tym 183 w grupie WW, 82 w grupie indukcji rytuksymabem oraz 190 w grupie rytuksymabu z leczeniem podtrzymującym. Mediana obserwacji wyniosła 14,7 lat (IQR 13,3‑15,6), co umożliwiło wiarygodną ocenę długoterminowych wyników.

Kluczowe wyniki skuteczności wczesnej monoterapii rytuksymabem

Głównym punktem końcowym był czas do rozpoczęcia nowego leczenia (TTNT). Po 15 latach obserwacji 65 % pacjentów w grupie z leczeniem podtrzymującym rytuksymabem, 48 % w grupie indukcji rytuksymabem i zaledwie 34 % w grupie WW nie wymagało rozpoczęcia nowego leczenia. Mediana TTNT nie została osiągnięta w grupie z leczeniem podtrzymującym (>15,6 lat), wyniosła 14,8 lat w grupie indukcji i 5,6 lat w grupie WW. Współczynnik ryzyka (HR) dla porównania indukcji rytuksymabem vs WW wyniósł 0,55 (p=0,0019), a dla leczenia podtrzymującego vs WW 0,36 (p<0,0001), co wskazuje na istotne statystycznie opóźnienie konieczności zastosowania chemioterapii. Wśród pacjentów, którzy rozpoczęli nowe leczenie, 86 % otrzymało leczenie systemowe, a 14 % radioterapię. Spośród pacjentów otrzymujących leczenie systemowe, 95 % otrzymało terapię zawierającą przeciwciało anty‑CD20, co było zrównoważone między grupami badanymi.

Czy płeć i kolejne terapie zmieniają obraz korzyści?

Interesującym znaleziskiem była interakcja między płcią a skutecznością leczenia (p=0,006) ‑ kobiety odnosiły większą korzyść z wczesnego rytuksymabu, co może być związane z wolniejszym klirensem leku i większą ekspozycją na rytuksymab u kobiet.

Czas do rozpoczęcia drugiego nowego leczenia (TT2NT) nie różnił się istotnie między grupami, co sugeruje, że wczesne zastosowanie rytuksymabu nie pogarsza skuteczności kolejnych linii leczenia. Po 15 latach 86 % pacjentów w grupie z leczeniem podtrzymującym, 85 % w grupie indukcji i 79 % w grupie WW nie rozpoczęło drugiego, nowego leczenia.

Przeżycie i bezpieczeństwo długoterminowe

Mimo wyraźnej poprawy TTNT, nie zaobserwowano istotnych różnic w przeżyciu całkowitym (OS) po 15 latach: 73 % w grupie z leczeniem podtrzymującym, 66 % w grupie indukcji i 68 % w grupie WW (różnice nieistotne statystycznie). Najczęstszą przyczyną zgonu był chłoniak (43 % zgonów), a 20 % pacjentów zmarło z powodu drugiego pierwotnego nowotworu.

Częstość transformacji wysokogradowej również nie różniła się istotnie między grupami i wyniosła odpowiednio 17 %, 15 % i 20 %. Spośród 74 przypadków transformacji wysokogradowej, 72 (97 %) zostały potwierdzone histologicznie. Jedynym czynnikiem istotnie związanym z wyższym ryzykiem transformacji wysokogradowej był pośredni lub wysoki wynik w skali FLIPI (≥2) w porównaniu z pacjentami niskiego ryzyka (HR 1,93).

Profil bezpieczeństwa rytuksymabu w monoterapii był korzystny, z rzadkimi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥3, głównie infekcjami (pięć przypadków stopnia 3 w grupie z leczeniem podtrzymującym) i neutropenią (cztery przypadki stopnia 3‑4 w grupie z leczeniem podtrzymującym). Drugie pierwotne nowotwory wystąpiły u 20 % wszystkich pacjentów, bez istotnych różnic między grupami.

Jak wyniki przekładają się na praktykę kliniczną?

U pacjentów z grupy WW, 48 % rozpoczęło nowe leczenie w ciągu 5 lat od randomizacji, podczas gdy prawdopodobieństwo rozpoczęcia nowego leczenia zmniejszyło się do 24 % i 13 % odpowiednio dla pacjentów obserwowanych przez 5 lat lub dłużej i 10 lat lub dłużej. Dla pacjentów z którejkolwiek grupy rytuksymabu, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź po 7 miesiącach, mediana TTNT nie została osiągnięta, w porównaniu z 15,2 lat dla pacjentów z częściową odpowiedzią i 9,7 lat dla pacjentów bez odpowiedzi.

Wyniki badania potwierdzają, że wczesna monoterapia rytuksymabem stanowi wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z bezobjawowym FL o niskim obciążeniu guzem, pozwalając znacząco opóźnić konieczność zastosowania chemioterapii. Decyzja o wyborze strategii leczenia powinna być podejmowana indywidualnie, uwzględniając preferencje pacjenta, jego wiek i choroby współistniejące. Brak różnic w przeżyciu całkowitym i transformacji wysokogradowej wskazuje, że strategia WW pozostaje akceptowalną opcją dla chorych preferujących unikanie leczenia.

COVID‑19 i koszty terapii — co jeszcze warto rozważyć?

W kontekście pandemii COVID‑19 należy uwzględnić, że rytuksymab wiąże się z obniżoną odpowiedzią humoralną na szczepienia, zwłaszcza w ciągu 12 miesięcy od leczenia, choć odpowiedzi komórek T pozostają w dużej mierze nienaruszone. Przy podejmowaniu decyzji o wczesnej monoterapii rytuksymabem należy wziąć pod uwagę ciężkość COVID‑19 związaną z krążącymi wariantami, ryzyko ze strony innych patogenów wirusowych oraz dostępność szczepionek i terapii przeciwwirusowych.

Wcześniejsze analizy farmakoekonomiczne wskazywały, że sama indukcja rytuksymabem jest bardziej opłacalna niż schemat z podtrzymaniem. Jednakże, biorąc pod uwagę skalę poprawy TTNT u pacjentów otrzymujących rytuksymab z podtrzymaniem w długoterminowej obserwacji oraz pojawienie się tańszych biopodobnych preparatów rytuksymabu, wskazane jest przeprowadzenie aktualizacji analiz ekonomicznych w celu określenia, która strategia obecnie stanowi najbardziej efektywne wykorzystanie zasobów.

Podsumowanie

Wczesna monoterapia rytuksymabem stanowi wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z bezobjawowym, zaawansowanym chłoniakiem grudkowym o niskim obciążeniu guzem. Badanie fazy III z 15-letnią obserwacją wykazało, że rytuksymab istotnie opóźnia konieczność rozpoczęcia nowego leczenia (TTNT) - 65% pacjentów otrzymujących rytuksymab z leczeniem podtrzymującym oraz 48% z samą indukcją nie wymagało nowego leczenia po 15 latach, w porównaniu z 34% w grupie aktywnego nadzoru. Mediana TTNT wyniosła >15,6 lat dla rytuksymabu z podtrzymaniem, 14,8 lat dla samej indukcji i 5,6 lat dla watchful waiting. Korzyść z rytuksymabu była szczególnie wyraźna u kobiet, prawdopodobnie ze względu na wolniejszy klirens leku. Mimo istotnego wydłużenia TTNT, nie zaobserwowano różnic w przeżyciu całkowitym (OS) ani częstości transformacji wysokogradowej między grupami. Wczesne zastosowanie rytuksymabu nie pogarszało skuteczności kolejnych linii leczenia, a profil bezpieczeństwa był korzystny, z rzadkimi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥3. Decyzja o wyborze strategii leczenia powinna być indywidualizowana, z uwzględnieniem preferencji pacjenta, wieku i chorób współistniejących. W kontekście COVID-19 należy rozważyć potencjalny wpływ rytuksymabu na odpowiedź poszczepienną, choć dostępność biopodobnych preparatów rytuksymabu może poprawić efektywność kosztową tej strategii leczenia.

Bibliografia

1. Early rituximab monotherapy versus watchful waiting for advanced stage, asymptomatic, low tumour burden follicular lymphoma: long-term results of a randomised, phase 3 trial. Northend, Michael et al. The Lancet Haematology, Volume 12, Issue 5, e335 - e345