Używamy plików cookie

Jak zaprojektowano badanie kohortowe obejmujące ponad milion osób?

Badanie miało charakter kohortowy i zostało przeprowadzone z wykorzystaniem danych z UK Clinical Practice Research Datalink Aurum, obejmujących lata 1995–2017, z obserwacją prowadzoną do 2023 roku. Zastosowano dopasowanie 1:1 na podstawie wieku, płci, statusu socjoekonomicznego, miesiąca szczepienia oraz praktyki lekarza rodzinnego. W analizie statystycznej wykorzystano model proporcjonalnych hazardów Coxa, dopasowanie na podstawie propensity score oraz ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem cenzurowania. Wprowadzono dwuletni okres karencji w celu wykluczenia wczesnych przypadków choroby Parkinsona oraz ograniczenia ryzyka odwróconej przyczynowości.

Do badania włączono ponad 1,19 miliona osób w średnim wieku, z czego 612 974 otrzymało szczepienie przeciw grypie między 40. a 50. rokiem życia, natomiast 578 235 osób stanowiło grupę kontrolną bez szczepienia w tym okresie. Średni wiek uczestników wynosił 44 lata, a kobiety stanowiły 56,6% badanej populacji. W porównaniu z grupą kontrolną osoby szczepione częściej prezentowały otyłość oraz częściej rozpoznawano u nich nadciśnienie tętnicze, chorobę wieńcową, hiperlipidemię, cukrzycę i przewlekłą chorobę nerek, a także częściej stosowały leki przeciwdepresyjne i przeciwpłytkowe. Z analizy wykluczono osoby z wcześniejszym rozpoznaniem choroby Parkinsona lub stosujące leki przeciwparkinsonowskie, w tym lewodopę, doustnych agonistów dopaminy, inhibitory monoaminooksydazy typu B, inhibitory katecholo-O-metylotransferazy oraz apomorfinę. Mediana czasu obserwacji wyniosła 13 lat w grupie szczepionej i 11,5 roku w grupie kontrolnej. Po dopasowaniu na podstawie propensity score wszystkie zmienne były dobrze zbalansowane między grupami, ze standaryzowanymi różnicami średnich poniżej 10%.

Czy grypa może zwiększać ryzyko choroby Parkinsona?

Głównym celem badania była ocena, czy szczepienie przeciw grypie w średnim wieku wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zachorowania na chorobę Parkinsona w późniejszym okresie życia. Choroba Parkinsona jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną na świecie, dotykającą ponad milion osób w samych Stanach Zjednoczonych. Patologia tej choroby związana jest z utratą neuronów dopaminergicznych szlaku nigrostriatalnego oraz tworzeniem ciał Lewy'ego zawierających agregaty α-synukleiny. Etiologia choroby pozostaje w dużej mierze niejasna, a dostępne leczenie ma charakter wyłącznie objawowy. Dane obserwacyjne sugerują, że infekcja grypowa może zwiększać długoterminowe ryzyko choroby Parkinsona nawet o 73% po 10 latach od zakażenia. Badania przedkliniczne wskazują na udział wirusa grypy w degeneracji neuronów dopaminergicznych oraz promowaniu fosforylacji i agregacji α-synukleiny.

Brak istotnego związku w analizie głównej, ale interesujące sygnały w podgrupach

W analizie głównej nie wykazano istotnego statystycznie związku między szczepieniem przeciw grypie w średnim wieku a ryzykiem zachorowania na chorobę Parkinsona. Współczynnik hazardu wynosił 0,96, a 95% przedział ufności mieścił się w zakresie od 0,76 do 1,22. Częstość występowania choroby Parkinsona wynosiła 0,16 na 1000 osobolat w grupie szczepionej wobec 0,10 na 1000 osobolat w grupie kontrolnej. Krzywe skumulowanej zachorowalności wykazały, że około 10% zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 10 lat obserwacji. Zaobserwowano jednak pewne interesujące tendencje wymagające dalszych badań. Najniższy punkt oszacowania ryzyka odnotowano około 8 lat po szczepieniu, gdzie współczynnik hazardu wynosił 0,75, jednak wynik ten nie osiągnął istotności statystycznej. Analiza sezonowości wykazała niższy punkt oszacowania dla osób szczepionych w sezonie grypowym, gdzie współczynnik hazardu wynosił 0,62, w porównaniu z osobami szczepionymi poza sezonem, gdzie współczynnik hazardu wynosił 1,07. Żaden z tych wyników nie był jednak istotny statystycznie. Stratyfikacja według wieku, płci czy wcześniejszych szczepień nie zmieniała obserwowanego związku, podobnie jak nie wykazano zależności dawka-efekt związanej z liczbą szczepień w życiu. Analizy wrażliwości z zastosowaniem alternatywnych okresów karencji wynoszących 3, 5 i 10 lat oraz bardziej restrykcyjnej definicji punktu końcowego wymagającej co najmniej dwóch recept na leki przeciwparkinsonowskie w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania potwierdziły wyniki analizy głównej.

Co wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania wskazują, że rutynowe szczepienie przeciw grypie u osób w wieku 40–50 lat nie stanowi udowodnionej strategii prewencji choroby Parkinsona w populacji ogólnej. Obserwowane tendencje, takie jak możliwy efekt ochronny pojawiający się po około 8 latach od szczepienia czy niższe ryzyko u osób szczepionych w sezonie grypowym, sugerują, że rzeczywiste zapobieganie infekcji grypowej, a nie sam akt szczepienia, może mieć kluczowe znaczenie. Autorzy podkreślają, że ograniczenia badania, w tym jego obserwacyjny charakter, możliwość błędnej klasyfikacji ekspozycji wynikająca ze szczepień wykonywanych poza publiczną służbą zdrowia, niemożność oceny ryzyka u osób umierających wcześniej oraz duże różnice w skuteczności szczepionek między sezonami, mogą wpływać na interpretację wyników. Szczepienia przeciw grypie pozostają ważnym działaniem profilaktycznym ze względu na udowodnione korzyści w zakresie zapobiegania ciężkim powikłaniom, hospitalizacjom i zgonom, jednak nie powinny być obecnie promowane jako strategia prewencji choroby Parkinsona. Przyszłe badania powinny obejmować jeszcze większe grupy pacjentów, umożliwiające analizy stratyfikowane według roku w celu uwzględnienia heterogenności wyników wynikającej z ciągłych zmian ewolucyjnych wirusów grypy oraz zmiennej skuteczności szczepionek.

Podsumowanie

Duże badanie kohortowe obejmujące ponad 1,19 miliona osób nie wykazało istotnego statystycznie związku między szczepieniem przeciw grypie w wieku 40–50 lat a zmniejszeniem ryzyka choroby Parkinsona w późniejszym życiu. Współczynnik hazardu wynosił 0,96 i nie osiągnął istotności statystycznej. Zaobserwowano jednak potencjalny efekt ochronny pojawiający się około 8 lat po szczepieniu oraz niższe ryzyko u osób szczepionych w sezonie grypowym, choć wyniki te również nie były istotne statystycznie. Szczepienia przeciw grypie pozostają ważnym działaniem profilaktycznym ze względu na udowodnione korzyści w zapobieganiu ciężkim powikłaniom, jednak nie powinny być obecnie promowane jako strategia prewencji choroby Parkinsona. Przyszłe badania wymagają większych grup i analiz uwzględniających zmienność skuteczności szczepionek między sezonami.

Bibliografia

Antonios Douros, Ying Cui, Sophie Dell’Aniello, et al. Influenza Immunization at Midlife and the Risk of Parkinson Disease. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2842395