Używamy plików cookie

Czy zespół suchego oka osłabia skuteczność terapii anty‑VEGF u pacjentów z nAMD?

Pacjenci z neowaskularną postacią zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem wymagają częstych iniekcji anty-VEGF, które mogą znacząco wpływać na powierzchnię oka i powodować objawy zespołu suchego oka. To powszechne zjawisko kliniczne, które może negatywnie oddziaływać na jakość życia pacjentów i potencjalnie obniżać adherencję do długotrwałej terapii. Dotychczasowe podejście do tej problematyki ograniczało się głównie do krótkotrwałego stosowania kropli - sztucznych łez - jedynie przez kilka dni po każdej iniekcji, jednak optymalny protokół profilaktyki i leczenia zespołu suchego oka w tej populacji pacjentów pozostawał słabo zbadany. „Nasze badanie miało na celu porównanie wpływu ciągłego versus przerywanego stosowania substytutów łez na powierzchnię oka i objawy suchego oka u pacjentów otrzymujących powtarzane i częste iniekcje doszklistkowe" – wyjaśniają autorzy badania TREDIA. Przewlekły charakter zespołu suchego oka w tej populacji wynika z kilku czynników, w tym z toksycznego wpływu jodopowodonu okulistycznego stosowanego do zapobiegania zapaleniu wewnątrzgałkowym, który przy wielokrotnym stosowaniu może uszkadzać nabłonek rogówki i gruczoły Meiboma. Czy wyniki tego badania mogą zmienić codzienną praktykę kliniczną w opiece nad pacjentami z nAMD? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji nowego podejścia terapeutycznego?

Badanie TREDIA zostało zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane, dwucentrowe i zaślepione dla badacza, przeprowadzone w szpitalach Desgenettes w Lyonie i Avicenne w Bobigny między listopadem 2023 a majem 2024 roku. Do badania włączono 65 pacjentów w średnim wieku 83,1 ± 6,0 lat (zakres 67-94 lata), z przewagą kobiet (57%), którzy otrzymywali terapię anty-VEGF (aflibercept i/lub ranibizumab) przez co najmniej rok, z interwałami między iniekcjami wynoszącymi 4-8 tygodni. Uczestnicy mieli już za sobą średnio 28,5 ± 20,3 iniekcji doszklistkowych, ze średnim interwałem między iniekcjami 6,9 ± 1,3 tygodnia, co świadczy o zaawansowanym stadium choroby i długotrwałym leczeniu. Grupa kontrolna (n=33) otrzymywała standardowe krople z 1,5% powidonem (Dulcilarmes) przez trzy dni po każdej iniekcji, zgodnie z rutynową praktyką kliniczną w obu ośrodkach. Grupa badana (n=32) stosowała natomiast emulsję okulistyczną z 0,18% hialuronianem sodu (Neovis Total) cztery razy dziennie przez cały okres badania. Randomizacji podlegało jedno oko na pacjenta, przy czym w przypadku gdy oba oczy spełniały kryteria włączenia, wybierano oko gorsze – definiowane jako oko z najkrótszym czasem rozpadu filmu łzowego, następnie najwyższą skalą barwienia okulistycznego i najniższym wynikiem testu Schirmera. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w skali OSDI (Ocular Surface Disease Index) między wizytą początkową a dniem czwartej iniekcji doszklistkowej, podczas gdy wtórne punkty końcowe obejmowały wyniki testu Schirmera, czas rozpadu filmu łzowego (TBUT) oraz skalę Oxford.

Projekt TREDIA i pierwsze wyniki ciągłej terapii sztucznymi łzami

Protokół badania przewidywał ocenę powierzchni oka podczas serii czterech kolejnych iniekcji doszklistkowych, z pierwszą oceną kliniczną przeprowadzoną w dniu pierwszej iniekcji (V1) tuż przed zabiegiem. Kolejne oceny wykonywano w dniach drugiej (V2), trzeciej (V3) i czwartej iniekcji (V4), również przed zabiegami. Oceny podstawowe i końcowe (V1 i V4) obejmowały kwestionariusz OSDI, test TBUT, test Schirmera oraz skalę barwienia Oxford, podczas gdy oceny pośrednie (V2 i V3) zawierały TBUT i skalę Oxford. Skala OSDI składa się z 12 pytań oceniających objawy suchego oka i ich wpływ na czynności związane ze wzrokiem, z wynikami od 0 (brak dyskomfortu okulistycznego) do 100 (ciężkie upośledzenie). Wynik OSDI ≥ 13 i TBUT ≤ 10 sekund są typowymi kryteriami diagnostycznymi zespołu suchego oka. Iniekcje doszklistkowe wykonywano zgodnie ze standardowymi procedurami i konsensusem ekspertów Euretina, stosując identyczny protokół w obu ośrodkach. Procedura obejmowała aplikację dwóch kropli miejscowego środka znieczulającego w odstępie 5 minut, oczyszczenie brzegów powiek, rzęs i skóry okołoocznej 5% roztworem jodopowodonu przez 2 minuty, założenie rozwieracza powiek, ponowną aplikację 5% jodopowodonu na minutę przed podaniem iniekcji, a następnie przepłukanie sterylnym roztworem soli fizjologicznej po zabiegu.

Wyniki badania wykazały istotną klinicznie różnicę w głównym punkcie końcowym między grupami. Kompletne dane dotyczące kwestionariusza OSDI w wizycie V4 były dostępne dla 57 z 65 pacjentów (88%). W grupie stosującej ciągłą terapię zaobserwowano średnią poprawę w skali OSDI o -6,6 ± 13,5 punktów (z 24,1 ± 14,6 do 18,1 ± 16,4, p = 0,04), podczas gdy w grupie kontrolnej nastąpiło nieznaczne pogorszenie o +0,6 ± 13,7 punktów (z 21,5 ± 17,4 do 21,8 ± 20,1, p = 0,4). Co szczególnie interesujące, odsetek pacjentów wykazujących poprawę w skali OSDI o co najmniej 10 punktów był znacząco wyższy w grupie leczonej ciągle (13/37, 48,1%) w porównaniu z grupą kontrolną (6/30, 20,0%, p = 0,02). „Ciągłe stosowanie substytutów łez u pacjentów z nAMD otrzymujących powtarzane i częste iniekcje doszklistkowe może być korzystne w poprawie objawów suchego oka, co pokazała znacząca poprawa wyników OSDI w naszym badaniu" – podkreślają autorzy. Jeśli chodzi o wtórne punkty końcowe, wyniki testu Schirmera pozostały bez zmian w obu grupach między V1 a V4 (grupa ciągła: 13,8 ± 9,7 do 12,6 ± 8,8, p = 0,6; grupa przerywana: 16,3 ± 8,2 do 17,8 ± 8,5, p = 0,6). TBUT był istotnie dłuższy w V2 w grupie leczonej ciągle (6,4 ± 2,6) w porównaniu z grupą przerywaną (5,2 ± 1,8, p = 0,05), chociaż różnica ta nie była już istotna w V3 i V4. Zmiana TBUT między początkiem badania a V4 wykazała trend do wydłużenia w grupie leczonej ciągle (+1,6 ± 2,5 s) w porównaniu z brakiem zmian w grupie kontrolnej (0,0 ± 3,5 s, p = 0,08). Skala Oxford również nie wykazała istotnych różnic między grupami, pozostając względnie stabilna w obu grupach w każdym punkcie czasowym, ze zmianą od początku porównywalną między grupami (-0,5 ± 1,8 vs -0,6 ± 1,4, p = 0,7).

Interpretacja wyników wymaga uwzględnienia kilku istotnych aspektów klinicznych i metodologicznych. Obserwowana rozbieżność między poprawą subiektywnych objawów a brakiem znaczących zmian w obiektywnych parametrach jest zjawiskiem znanym w literaturze dotyczącej zespołu suchego oka. Skala OSDI, będąca subiektywnym narzędziem samooceny, odzwierciedla bezpośrednie odczucia pacjentów i wpływ objawów na codzienne funkcjonowanie, podczas gdy testy takie jak TBUT, test Schirmera czy skala Oxford oceniają stan kliniczny powierzchni oka. Badania wykazały, że korelacja między objawami klinicznymi a wynikami testów diagnostycznych w zespole suchego oka jest często słaba, szczególnie w przypadkach o łagodnym do umiarkowanego nasileniu. W badaniach wśród pacjentów poddawanych seriom iniekcji doszklistkowych obserwowano podobną rozbieżność – znaczący wzrost wyniku OSDI w oczach leczonych IVI w porównaniu z nieleczonymi oczami towarzyszącymi, ale bez różnicy w TBUT i wyniku testu Schirmera. Dodatkowo, właściwości różnych substytutów łez mogły przyczynić się do obserwowanych różnic – hialuronian sodu 0,18% charakteryzuje się zdolnością do retencji wody, stabilizacji filmu łzowego i działaniem mukomomimetycznym, podczas gdy powidon 1,5% ma głównie właściwości retencyjne przy względnie niskiej lepkości. Jak zauważają autorzy: „Właściwości te obejmują retencję wody, powolne uwalnianie wilgoci, stabilizację filmu łzowego, smarowanie i efekt mukomomimetyczny, a jego wysoka masa cząsteczkowa zapewnia właściwości przeciwzapalne w porównaniu z kwasem hialuronowym o niskiej masie cząsteczkowej". Dodatkowo, preparat jest hipoosmolarny, co przeciwdziała szkodliwym efektom zapalnym spowodowanym hiperosmolarnością łez w przypadku suchego oka.

Jakie znaczenie kliniczne mają uzyskane parametry i charakterystyka pacjentów?

Wyjściowe charakterystyki pacjentów w badaniu odzwierciedlają typową populację z przewlekłym zespołem suchego oka – średni wynik OSDI wynosił 22,7 punktów, a TBUT 5,2 sekundy, oba mierzone 4-8 tygodni po ostatniej iniekcji. W badaniu Alienor wykazano, że 47% osób powyżej 80 roku życia miało TBUT poniżej 5 sekund, jednak wiele z tych osób było bezobjawowych. Przewlekłość zespołu suchego oka w tej populacji może wynikać z kilku czynników – jodopowidon okulistyczny wykazuje toksyczność wobec rogówki zarówno u ludzi, jak i królików, powodując znaczące uszkodzenia nabłonka rogówki w zależności od stężenia i czasu kontaktu. Znaczenie tej toksyczności skłoniło do poszukiwania alternatywnych rozwiązań poprawiających tolerancję u pacjentów, takich jak rozcieńczony jodopowidon lub chlorheksydyna. Ponadto, zaawansowany wiek jest znanym czynnikiem ryzyka zespołu suchego oka, przy czym czynniki takie jak płeć żeńska, zaburzenia hormonalne, choroby współistniejące i leki wpływają na jego rozwój. Autorzy podkreślają, że „pacjenci z nAMD zazwyczaj wymagają przedłużonego i powtarzanego leczenia iniekcjami anty-VEGF doszklistkowymi, a wielu doświadcza objawów suchego oka zarówno ostro po iniekcjach, jak i przewlekle". Czy wprowadzenie rutynowego przepisywania kropli z hialuronianem sodu może stać się standardem opieki nad pacjentami z nAMD? Jakie bariery mogą utrudniać wdrożenie tego protokołu w codziennej praktyce?

Znaczenie kliniczne tych wyników wykracza poza samą poprawę komfortu pacjentów i może mieć istotny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia. Poprawa tolerancji iniekcji doszklistkowych poprzez lepsze kontrolowanie objawów zespołu suchego oka może przełożyć się na większą adherencję pacjentów do terapii anty-VEGF, co jest kluczowe dla utrzymania funkcji wzroku. Niektórzy pacjenci przerywają leczenie anty-VEGF z powodu dyskomfortu okulistycznego, co prowadzi do gorszych wyników terapeutycznych. W kontekście populacji geriatrycznej istnieją dodatkowe wyzwania – zaawansowany wiek może prowadzić do trudności w zrozumieniu kwestionariusza OSDI, a niektóre pytania mogą nie odnosić się do typowych aktywności osób starszych, takich jak prowadzenie samochodu czy korzystanie z komputera. Inne pytania, dotyczące uczucia zmniejszonego widzenia czy czytania, mogą nie być odpowiednie dla pacjentów z zaawansowaną nAMD. Dodatkowo, w zespole suchego oka powszechnie uznaje się, że regularne i częste stosowanie oraz długoterminowa adherencja są potrzebne do poprawy powierzchni oka. Objawy zazwyczaj poprawiają się w ciągu miesiąca regularnego stosowania, ale objawy kliniczne generalnie wymagają kilku miesięcy do poprawy. Ponieważ pacjenci otrzymujący regularne iniekcje doszklistkowe wydają się rozwijać przewlekły zespół suchego oka, ciągłe leczenie sztucznymi łzami może być korzystne, zamiast ograniczania go do dni następujących po iniekcjach.

Ograniczenia badania oraz implikacje dla codziennej praktyki

Badanie ma pewne ograniczenia, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Stosunkowo mała próba badawcza oraz krótki okres obserwacji (około 3-6 miesięcy) mogły ograniczyć możliwość wykrycia różnic w obiektywnych parametrach oceny powierzchni oka. Autorzy zaplanowali wykrycie 7-punktowej poprawy w skali OSDI w oparciu o dane z literatury, według których minimalna klinicznie istotna różnica w wyniku OSDI wynosiła 5-7 punktów w łagodnym do umiarkowanego zespole suchego oka, jednak obserwowana zmiana była nieco mniejsza (6,6 punktów), co może sugerować potencjalny brak mocy statystycznej. Dodatkowo, duże odchylenie standardowe (±13,5 punktów) wskazuje na znaczną zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na leczenie, co w połączeniu z mniejszym niż oczekiwany efektem prawdopodobnie przyczyniło się do granicznej istotności statystycznej głównego punktu końcowego (p = 0,04). Nie można było również dokładnie ocenić przestrzegania zaleceń terapeutycznych zgodnie z pierwotnym planem protokołu, ponieważ wielu pacjentów regularnie zapominało zwracać puste fiolki z kroplami. Siedmiu pacjentów (10,7%) przerwało udział w badaniu – pięciu z grupy leczonej ciągle i dwóch z grupy kontrolnej. Powody przerwania badania obejmowały uczucie niewyraźnego widzenia i słabą tolerancję (n=2), trudności w używaniu fiolki Neovis do podawania kropli (n=2), obciążenie związane z aplikowaniem kropli kilka razy dziennie (n=1), brak konkretnego powodu (n=1) oraz przejście operacji zaćmy podczas obserwacji (n=1). „Możliwe jest, że stosowanie substytutów łez zmniejszyło się z czasem z powodu obciążenia związanego z codziennym podawaniem kropli" – przyznają autorzy badania. Dodatkowo, badanie nie wykorzystywało obiektywnych metryk takich jak automatyczny pomiar TBUT, osmolarność łez czy meibografia do oceny stanu powierzchni oka, a oceny były przeprowadzane przez różnych lekarzy, co mogło prowadzić do zmienności pomiarów. Te praktyczne aspekty wymagają uwzględnienia przy planowaniu wdrożenia terapii w rzeczywistej praktyce klinicznej i mogą wymagać dodatkowej edukacji pacjentów oraz ich opiekunów na temat techniki zakraplania i znaczenia regularności stosowania.

Mimo ograniczeń, badanie TREDIA wnosi istotny wkład do zrozumienia optymalnego postępowania w zespole suchego oka u pacjentów otrzymujących częste iniekcje anty-VEGF. Prospektywny, randomizowany projekt z zaślepieniem badaczy dla oceny wyniku OSDI, udział dwóch ośrodków redukujący potencjalny efekt ośrodkowy oraz skupienie się na znaczącym i powszechnym problemie klinicznym stanowią mocne strony tego badania. „To badanie wykazało potencjalne korzyści ciągłego stosowania sztucznych łez w poprawie objawów suchego oka u pacjentów często leczonych anty-VEGF, czego dowodem była znacząca poprawa wyników OSDI, pomimo braku istotnych zmian w innych metrykach powierzchni oka" – konkludują autorzy. Wyniki sugerują, że rutynowe przepisywanie kropli z 0,18% hialuronianem sodu cztery razy dziennie może być rozważane u pacjentów z nAMD otrzymujących iniekcje co 4-8 tygodni, z monitorowaniem OSDI podczas kontroli jako prostym wskaźnikiem skuteczności działań osłonowych. Przyszłe badania powinny obejmować większe próby i dłuższe okresy obserwacji oraz eksplorować różne typy sztucznych łez, aby ocenić ich wpływ na długoterminową compliance u tych pacjentów i potencjalny wpływ na wyniki widzenia.

Podsumowanie

Badanie TREDIA oceniło wpływ ciągłego stosowania sztucznych łez z hialuronianem sodu na objawy zespołu suchego oka u pacjentów z nAMD leczonych anty-VEGF. Wykazano istotną poprawę w subiektywnej skali OSDI w grupie z terapią ciągłą, przy braku zmian w testach obiektywnych. Regularne stosowanie kropli może zwiększyć komfort pacjenta i poprawić adherencję do leczenia. Zastosowanie tego podejścia w codziennej praktyce klinicznej może wpłynąć na długofalową skuteczność terapii. Wyniki te wspierają potrzebę monitorowania objawów suchego oka i indywidualizacji wsparcia osłonowego.

Bibliografia

1. Torres-Villaros, H., Giocanti-Aurégan, A., Doan, S. et al. Continuous versus Intermittent Use of Tear Substitutes in Patients Treated with Anti-VEGF for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The TREDIA Study. Ophthalmol Ther (2025). https://doi.org/10.1007/s40123-025-01201-3