Używamy plików cookie

Eozynofile i POChP – dlaczego to komplikuje leczenie tej choroby?

Przewlekła obturacyjna choroba płuc z komponentą zapalenia typu 2, charakteryzującą się podwyższonym poziomem eozynofilów w krwi obwodowej (≥300 kom./μl), dotyczy około 20-40% pacjentów z POChP i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaostrzeń. Pomimo stosowania standardowej terapii wziewnej obejmującej długodziałającego antagonistę receptorów muskarynowych (LAMA), długodziałającego agonistę receptorów β2-adrenergicznych (LABA) oraz wziewne glikokortykosteroidy (GKS), znaczna część chorych nadal doświadcza objawów, ograniczenia przepływu powietrza i zaostrzeń choroby. Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące wspólny komponent receptora dla interleukiny-4 i interleukiny-13, wykazał skuteczność w leczeniu chorób zapalnych typu 2, w tym astmy średnio-ciężkiej i ciężkiej, atopowego zapalenia skóry oraz przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa. Mechanizm działania dupilumabu polega na hamowaniu sygnalizacji IL-4 i IL-13, które są kluczowymi mediatorami zapalenia typu 2 w wielu schorzeniach. Lek jest już zatwierdzony w USA, UE i innych regionach do leczenia chorób zapalnych typu 2, w tym astmy średnio-ciężkiej u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, atopowego zapalenia skóry u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych oraz przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa, eozynofilowego zapalenia przełyku i prurigo nodularis u dorosłych pacjentów. Czy jednak biomarkery zapalenia typu 2 mogą służyć jako predyktory odpowiedzi na leczenie dupilumabem u pacjentów z POChP? Jakie zmiany w stężeniach tych biomarkerów obserwuje się podczas terapii?

Badanie BOREAS, będące wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem III fazy, przeprowadzono w okresie od 15 kwietnia 2019 roku do 2 maja 2023 roku w 275 ośrodkach w 24 krajach z Azji, Europy, Ameryki Łacińskiej i Ameryki Północnej, obejmując 939 pacjentów z POChP i zapaleniem typu 2. Uczestnicy, w wieku 40-80 lat, z potwierdzoną diagnozą POChP trwającą co najmniej 12 miesięcy, byli obecnymi lub byłymi palaczami z historią palenia wynoszącą co najmniej 10 paczkolat. Udział obecnych palaczy został ograniczony do 30% populacji badanej. Kryterium włączenia stanowił poziom eozynofilów w krwi ≥300 kom./μl podczas badania przesiewowego oraz udokumentowane wystąpienie co najmniej dwóch umiarkowanych zaostrzeń lub jednego ciężkiego zaostrzenia POChP w roku poprzedzającym badanie. Pacjenci musieli również otrzymywać terapię składającą się z wziewnych glikokortykosteroidów, długodziałającego agonisty β2-adrenergicznego i długodziałającego antagonisty receptorów muskarynowych przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją. Wymagano również potwierdzenia stosunku FEV1/FVC po bronchodylatacji poniżej 0,7, FEV1 po bronchodylatacji w zakresie 30-70% wartości należnej oraz objawów przewlekłego kaszlu lub przewlekłego zapalenia oskrzeli w poprzednim roku. Pacjenci z aktualną diagnozą lub historią astmy lub innych znaczących chorób płuc byli wykluczeni z badania. Charakterystyka demograficzna wykazała, że 34% uczestników stanowiły kobiety, 84% pacjentów było rasy białej, 14% było pochodzenia azjatyckiego, 70% to byli palacze, a 30% nadal paliło papierosy. Mediana historii palenia wynosiła około 35 paczkolat w grupie dupilumabu i 39 paczkolat w grupie placebo. Pacjenci otrzymujący dupilumab mieli średnio 2,2 umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w roku przed włączeniem do badania, a ci w grupie placebo mieli średnio 2,3 takich zaostrzeń. „Nasze wyniki sugerują, że dupilumab może znacząco wpłynąć na redukcję biomarkerów zapalenia typu 2, co może przełożyć się na poprawę wyników klinicznych" – piszą autorzy badania.

Badanie BOREAS – projekt, populacja i cele

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania dupilumabu w dawce 300 mg podskórnie co 2 tygodnie przez 52 tygodnie lub odpowiadającego placebo, po którym następował 12-tygodniowy okres obserwacji. Randomizacja była stratyfikowana według kraju i dawki wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania i przeprowadzana za pomocą interaktywnej technologii głosowo-internetowej. Głównym punktem końcowym badania była redukcja zaostrzeń umiarkowanych i ciężkich o 30% (p=0,0005) w ramieniu dupilumabu w porównaniu z placebo. Badanie było prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i odpowiednimi poprawkami, międzynarodowymi wytycznymi etycznymi oraz wszystkimi obowiązującymi przepisami prawa. Niezależny komitet monitorowania danych i bezpieczeństwa przeprowadzał zaślepione monitorowanie danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów, a lokalne komisje bioetyczne w każdym ośrodku badawczym nadzorowały przeprowadzanie badania. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Analiza post-hoc badania BOREAS koncentrowała się na ocenie wartości predykcyjnej i zmian w czasie biomarkerów zapalenia typu 2, w tym liczby eozynofilów we krwi, frakcji tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FeNO), całkowitego stężenia immunoglobuliny E (IgE) w surowicy, eotaksyny-3 w osoczu oraz chemokiny płucnej i regulowanej aktywacją (PARC) w surowicy.

Liczba eozynofilów we krwi była oceniana na początku badania, w tygodniach 4, 8, 12, 24, 36 i 52 oraz po 12-tygodniowym okresie obserwacji (tydzień 64) jako część standardowego pięcioskładnikowego różnicowania komórek krwi białych na analizatorze hematologicznym. Całkowite IgE mierzono na początku badania oraz w tygodniach 12, 52 i 64 przy użyciu metody ilościowej zatwierdzonej do testów diagnostycznych. FeNO oceniano na początku badania oraz w tygodniach 4, 8, 12, 24, 36, 52 i 64 przy użyciu instrumentu NIOX lub podobnych analizatorów z przepływem 50 ml/s, a wyniki podawano w częściach na miliard. Ocena FeNO była przeprowadzana po bronchodylatacji i po co najmniej 1-godzinnym poście. Stężenia eotaksyny-3 w osoczu i PARC w surowicy mierzono za pomocą zwalidowanych testów immunoenzymatycznych, przy czym eotaksyna-3 była oceniana na początku badania oraz w tygodniach 4, 8, 12, 24, 52 i 64, a PARC w surowicy na początku badania oraz w tygodniach 52 i 64. Po 52 tygodniach leczenia dupilumabem obserwowano większe mediany procentowych redukcji w porównaniu z placebo dla większości biomarkerów: całkowite IgE zmniejszyło się o 22,5% w grupie dupilumabu wobec 0,9% wzrostu w grupie placebo, FeNO obniżyło się o 28,6% w porównaniu z 6,9% redukcją w grupie placebo, eotaksyna-3 zmniejszyła się o 8,8% wobec 0,4% spadku w grupie placebo, a PARC obniżyło się o 14,4% w porównaniu z 0,8% spadkiem w grupie placebo. Interesujące jest to, że poziomy eozynofilów we krwi pozostały względnie stabilne w obu grupach leczenia, z przejściowym wzrostem w grupie dupilumabu do 8. tygodnia, po którym nastąpił spadek utrzymujący się do końca okresu badania. W tygodniu 52 uczestnicy w grupie dupilumabu mieli średnią zmianę liczby eozynofilów we krwi z wartości wyjściowej wynoszącą -24,7 kom./μl, z wartościami zmieniającymi się z średniej wyjściowej 393,8 do 375,5 w tygodniu 52, co reprezentuje średnią procentową zmianę z wartości wyjściowej wynoszącą 4,2%. W grupie placebo średnia zmiana z wartości wyjściowej wynosiła -66,8 kom./μl, z wartościami zmieniającymi się z średniej wyjściowej 408,2 kom./μl do 351,2 kom./μl w tygodniu 52, co odpowiada średniej procentowej zmianie z wartości wyjściowej wynoszącej -0,7%.

Dupilumab w liczbach: skuteczność i wpływ na biomarkery

Redukcje były podobne w obu grupach leczenia niezależnie od liczby eozynofilów we krwi, co sugeruje, że skuteczność dupilumabu nie była wyłącznie związana z wyczerpaniem eozynofilów obwodowych. Wyższe wyjściowe poziomy eozynofilów we krwi i FeNO przewidywały większą skuteczność dupilumabu w redukcji częstości zaostrzeń, z istotnymi interakcjami leczenie-biomarker dla wyjściowej liczby eozynofilów (p=0,0056) i wyjściowego FeNO (p=0,043). Ogólne ryzyko zaostrzeń było zmniejszone, z większą wielkością redukcji u osób z wyższą wyjściową liczbą eozynofilów we krwi i wyższym wyjściowym FeNO. Korzyści kliniczne były widoczne w całym zakresie liczby eozynofilów ≥300 kom./μl, co wskazuje na skuteczność leczenia niezależnie od dokładnego poziomu eozynofilów w tej grupie pacjentów. Szczególnie interesujące okazały się wyniki dotyczące FeNO, biomarkera zapalenia typu 2 dobrze znanego w astmie, ale mniej zbadanego w POChP. Wyjściowe stężenia FeNO były względnie niskie w badaniu (mediana 17,0 ppb), co może odzwierciedlać heterogeniczność POChP oraz wpływ statusu palenia na ten biomarker. Dupilumab prowadził do redukcji FeNO zarówno u byłych, jak i obecnych palaczy, przy czym u byłych palaczy obserwowano większą redukcję średnich kwadratów najmniejszych w porównaniu z placebo (-7,9 ppb wobec -5,7 ppb u obecnych palaczy). Nie zaobserwowano istotnej interakcji leczenie-palenie dla stężeń FeNO (p=0,47), co sugeruje, że dupilumab jest skuteczny niezależnie od statusu palenia.

Liczba pacjentów leczonych dupilumabem, którzy osiągnęli stężenia FeNO poniżej 20 ppb, wzrosła z 55% na początku badania do 77% w 52. tygodniu, podczas gdy w grupie placebo proporcjonalny wzrost był mniejszy (z 60% do 65%). Większy odsetek pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z placebo wykazał spadek FeNO o co najmniej 10 ppb (26% wobec 18%, OR 1,9). Podobny trend obserwowano u byłych palaczy (30% wobec 18%, OR 2,1), ale nie wśród obecnych palaczy (17% wobec 17%, OR 1,4). Pomimo tego, że palenie może tłumić stężenia FeNO u pacjentów z POChP, co może tłumaczyć względnie niskie wyjściowe stężenia FeNO i mniejszy zakres dynamiczny w tej populacji, leczenie dupilumabem nadal prowadziło do znaczących redukcji stężeń FeNO u tych pacjentów. Warto zauważyć, że pacjenci z POChP, którzy są byłymi palaczami, mają generalnie wyższe stężenia FeNO niż ci, którzy są obecnymi palaczami, chociaż niektórzy obecni palacze mają wysokie stężenia FeNO, a gdy oceniane są na poziomie indywidualnym, te wysokie stężenia FeNO mogą nie być związane z liczbą eozynofilów we krwi. Dodatkowo, pacjenci w tym badaniu otrzymywali wziewne glikokortykosteroidy, które wykazano, że obniżają stężenia FeNO u pacjentów z wysokim wyjściowym FeNO. Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć te obserwacje? Czy różnice w odpowiedzi między byłymi a obecnymi palaczami mogą wpłynąć na strategie leczenia?

Jak blokada IL-4/IL-13 przekłada się na patofizjologię?

Mechanizm działania dupilumabu w POChP wydaje się być związany z regulacją zapalenia typu 2 poprzez blokadę sygnalizacji IL-4 i IL-13. Interleukiny te odgrywają kluczowe role w patofizjologii zapalenia typu 2 w POChP, promując aktywację i migrację komórek zapalnych do płuc oraz perpetuację zapalenia typu 2 poprzez dodatnie sprzężenie zwrotne. Infiltracja komórek zapalnych do tkanki płucnej jest charakterystyczną cechą zapalenia typu 2, a IL-4 i IL-13 są znane z promowania zarówno aktywacji, jak i migracji komórek zapalnych do płuc. IL-4 promuje aktywację komórek B i przełączanie izotypowe do produkcji IgE, indukuje różnicowanie naiwnych komórek T pomocniczych do komórek T pomocniczych typu 2, promuje przeżycie limfocytów T i komórek tucznych oraz indukuje chemotaksję komórek tucznych i eozynofilów poprzez stymulację uwalniania chemoatraktantów, takich jak eotaksyna-3, z komórek nabłonkowych dróg oddechowych. IL-13 w połączeniu z IL-4 synergistycznie indukuje ekspresję PARC, chemokiny związanej z zapaleniem, nasileniem rozedmy i hospitalizacją z powodu chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z POChP. Przez blokowanie sygnalizacji IL-13, można zakłócić szlaki sygnałowe prowadzące do sekrecji PARC i zmniejszyć ekspresję tej chemokiny. Zwiększona ekspresja IL-4 i IL-13 aktywuje indukowalną syntazę tlenku azotu, prowadząc do nadprodukcji tlenku azotu w drogach oddechowych – wykrywanego jako wzrost FeNO – co przyczynia się do nadreaktywności oskrzeli, hipersekrecji śluzu, przepuszczalności naczyniowej, produkcji wolnych rodników, zapalenia dróg oddechowych i uszkodzenia tkanek. IL-13 odgrywa również mechanistyczną rolę w przebudowie dróg oddechowych poprzez zmiany w mięśniach gładkich i włóknienie oraz promuje hipersekrecję śluzu i tworzenie korków śluzowych, które wykazano, że są związane ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z POChP. Redukcje eotaksyny-3 w osoczu w odpowiedzi na dupilumab dodatkowo wspierają silne hamowanie szlaku sygnałowego IL-13. Przez blokowanie sygnalizacji IL-4 i IL-13, dupilumab redukuje biomarkery zapalenia typu 2, co może skutkować poprawą parametrów płucnych i zapobieganiem tym patobiologicznym odpowiedziom typu 2, wspierając związane z tym poprawy w zakresie zaostrzeń i funkcji płuc obserwowane w badaniu BOREAS.

Ograniczona zmienność w czasie median liczby eozynofilów we krwi przez cały okres leczenia jest zgodna z farmakodynamicznym efektem dupilumabu w innych badaniach. W przeciwieństwie do tego, IL-5 jest głównie odpowiedzialna za różnicowanie i aktywację eozynofilów, podczas gdy IL-4 i IL-13 mogą przyczyniać się do transportu eozynofilów do tkanek. Chociaż obecność eozynofilów jest uważana za oznakę zapalenia typu 2 w płucach, leczenie POChP celujące w szlak IL-5-eozynofil u pacjentów z POChP i podwyższonymi eozynofilami we krwi wykazało niespójne wyniki. Te obserwowane niespójności mogą odzwierciedlać obecność różnych podtypów eozynofilów, głównie rezydentnych w tkankach i indukowalnych eozynofilów, z różnymi i czasami sprzecznymi funkcjami zależnymi od narządu lub tkanki w organizmie. Może to dostarczyć pewnego wyjaśnienia różnic w odpowiedziach obserwowanych wśród leków biologicznych i w różnych chorobach zapalnych typu 2. Pacjenci z POChP w tym badaniu otrzymywali wziewne glikokortykosteroidy jako część ich planu terapii, co nie wykazało zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi. Wyniki analizy wskazują na potencjalną użyteczność biomarkerów w stratyfikacji pacjentów do leczenia dupilumabem. Wyższe wyjściowe poziomy eozynofilów we krwi i FeNO przewidywały większą skuteczność leczenia w redukcji częstości zaostrzeń, chociaż korzystne efekty dupilumabu były widoczne w całym zakresie liczby eozynofilów ≥300 kom./μl.

Wnioski kliniczne, ograniczenia i przyszłe kierunki

Znaczące interakcje leczenie-biomarker dla rocznych wskaźników umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP podczas 52-tygodniowego okresu leczenia obserwowano dla wyjściowej liczby eozynofilów we krwi (p=0,0056), maksymalnej liczby eozynofilów podczas badania przesiewowego (p=0,010) i wyjściowego stężenia FeNO (p=0,043), ale nie dla wyjściowego IgE, eotaksyny-3 w osoczu czy PARC w surowicy. Te ustalenia sugerują, że eozynofile we krwi i FeNO mogą być najważniejszymi biomarkerami do identyfikacji pacjentów z POChP, którzy prawdopodobnie odniosą największe korzyści z leczenia dupilumabem. Wielkość redukcji umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń przy leczeniu dupilumabem wzrastała wraz z wyższą liczbą eozynofilów we krwi, jednak korzystne efekty dupilumabu były widoczne we wszystkich liczbach eozynofilów we krwi. Profil bezpieczeństwa dupilumabu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku z wcześniejszych wskazań. Czy te biomarkery mogą być wykorzystane w codziennej praktyce klinicznej do optymalizacji terapii? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy ich implementacji jako narzędzi diagnostycznych? Autorzy podkreślają, że „wyniki te wspierają strategię leczenia oparte na biomarkerach w celu optymalizacji terapii" i sugerują, że „te dwa biomarkery mogą pomóc w identyfikacji pacjentów z POChP, którzy prawdopodobnie odniosą największe korzyści z leczenia dupilumabem".

Badanie ma kilka ograniczeń, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Populacja badana była w przeważającej części rasy białej (84%), co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na inne grupy etniczne i rasowe, a przyszłe badania powinny dążyć do włączenia bardziej zróżnicowanych populacji w celu oceny spójności wyników w różnych grupach rasowych i etnicznych. Kryterium włączenia wymagające poziomu eozynofilów we krwi co najmniej 300 kom./μl podczas badania przesiewowego ogranicza generalizację tych wyników na pacjentów z niższymi poziomami eozynofilów w tej populacji. Ponadto, zmienność biomarkerów z dnia na dzień może występować nawet u tego samego pacjenta, a standaryzowane metody powtarzalnych ocen biomarkerów powinny być rozważane w przyszłych badaniach w celu rozwiązania tej zmienności i poprawy dokładności. Analiza była przeprowadzona jako analiza post-hoc, co oznacza, że wyniki mają charakter eksploracyjny i nie były korygowane pod kątem wielokrotności testów, dlatego wszystkie przedstawione wartości p są nominalne. Dominacja pacjentów rasy białej w badaniu oraz ograniczenie do pacjentów z eozynofilami ≥300 kom./μl stanowią istotne ograniczenia w uogólnianiu wyników. Potrzebne są dalsze badania w celu eksploracji skuteczności dupilumabu u pacjentów z eozynofilami poniżej 300 kom./μl, lepszego zrozumienia roli FeNO w POChP, szczególnie u palaczy, oraz oceny długoterminowego wpływu na przebudowę dróg oddechowych i śmiertelność. Dodatkowo, konieczne jest lepsze zrozumienie mechanizmu działania dupilumabu i roli biomarkerów zapalenia typu 2 w podstawowej patobiologii POChP oraz ich predykcyjnej użyteczności w praktyce klinicznej.

Wyniki badania BOREAS i jego analizy post-hoc dostarczają istotnych dowodów na skuteczność dupilumabu w redukcji biomarkerów zapalenia typu 2 i zaostrzeń u pacjentów z POChP z zapaleniem typu 2. Leczenie dupilumabem skutkowało redukcjami biomarkerów zapalenia typu 2, w tym IgE w surowicy, FeNO, eotaksyny-3 w osoczu i PARC w surowicy, co jest zgodne ze znanym mechanizmem działania dupilumabu. Wyjściowe poziomy eozynofilów we krwi i stężenia FeNO były najbardziej predykcyjne dla odpowiedzi na leczenie dupilumabem, a razem te dwa biomarkery mogą pomóc w identyfikacji pacjentów z POChP, którzy prawdopodobnie odniosą największe korzyści z leczenia dupilumabu. Eozynofile we krwi i FeNO mogą stanowić najpraktyczniejsze wskaźniki selekcji pacjentów i monitorowania skuteczności leczenia w rzeczywistej praktyce klinicznej. Stratyfikacja leczenia oparta na poziomach eozynofilów ≥300 kom./μl i podwyższonym FeNO może pomóc w wytypowaniu pacjentów z POChP do terapii dupilumabem, a monitorowanie spadku FeNO o ≥10 ppb po 52 tygodniach może służyć jako wskaźnik skuteczności leczenia. Mechanizm działania poprzez blokadę IL-4/IL-13 prowadzi do zmniejszenia IgE, FeNO, eotaksyny-3 i PARC, co skutkuje mniejszą rekrutacją komórek zapalnych, poprawą funkcji płuc i redukcją zaostrzeń, wspierając tym samym podejście do leczenia POChP oparte na biomarkerach typu 2.

Podsumowanie

Badanie BOREAS potwierdza skuteczność dupilumabu w leczeniu POChP z zapaleniem typu 2, szczególnie u pacjentów z eozynofilami ≥300 kom./μl. Redukcja biomarkerów, takich jak FeNO i IgE, koreluje z niższą częstością zaostrzeń. Biomarkery FeNO i liczba eozynofilów mogą posłużyć do identyfikacji pacjentów najlepiej odpowiadających na leczenie. Terapia dupilumabem może być szczególnie skuteczna u byłych palaczy. Blokada IL-4/IL-13 przynosi korzystne efekty kliniczne i wspiera personalizację leczenia POChP.

Bibliografia

1. Type 2 inflammation biomarkers and their association with response to dupilumab in COPD (BOREAS): an analysis of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Christenson, Stephanie A et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 0, Issue 0