Używamy plików cookie

Czy immunoterapia po chemioradioterapii może być jeszcze skuteczniejsza?

Durwalumab stanowi obecnie złoty standard leczenia konsolidującego u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem płuca niedrobnokomórkowym (NSCLC) w stadium III, którzy nie wykazali progresji po równoczesnej chemioradioterapii (cCRT). Sukces badania PACIFIC ustanowił tę terapię jako rutynowe postępowanie, jednak znaczna część chorych nadal doświadcza progresji choroby, co wskazuje na potrzebę dalszego usprawnienia protokołów leczenia. Radioterapia, będąca kluczowym elementem leczenia, może paradoksalnie hamować odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową poprzez promowanie ekspresji CD73, HLA-E oraz PD-L1 na komórkach nowotworowych, co stanowi podstawę racjonalną dla blokowania tych dodatkowych punktów kontroli immunologicznej.

Badanie COAST wprowadza innowacyjne podejście, łącząc standardowy durwalumab z nowymi przeciwciałami monoklonalnymi - oleklumabem (anty-CD73) oraz monalizumabem (anty-NKG2A). Oleklumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1λ, które selektywnie wiąże się z CD73, enzymem obecnym na powierzchni komórek nowotworowych i immunologicznych, którego inhibicja redukuje produkcję adenozyny pozakomórkowej i promuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Wcześniejsze badanie I fazy wykazało obiecującą aktywność przeciwnowotworową oleklumabu w kombinacji z durwalumabem u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Monalizumab natomiast jest pierwszym w swojej klasie humanizowanym przeciwciałem IgG4, które specyficznie wiąże się z receptorem NKG2A i blokuje jego interakcję z HLA-E, redukując inhibicję komórek NK i CD8+ T, tym samym wzmacniając aktywność przeciwnowotworową. Badanie Ib fazy wykazało umiarkowaną aktywność kliniczną monalizumabu w kombinacji z durwalumabem u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Czy takie podejście może rzeczywiście przełożyć się na lepsze wyniki kliniczne u pacjentów z zaawansowanym NSCLC?

Badanie COAST – jak zaprojektowano nową strategię leczenia?

Randomizowane badanie II fazy COAST objęło 189 pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III, którzy nie wykazali progresji po cCRT. Badanie prowadzono w 73 ośrodkach na całym świecie, rekrutując pacjentów między styczniem 2019 a lipcem 2020. Kwalifikacja obejmowała dorosłych pacjentów (≥18 lat) z wydolnością według skali ECOG 0 lub 1, bez progresji po definitywnej chemioradioterapii opartej na platynie. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednego z trzech ramion: durwalumab w monoterapii (ramię kontrolne), durwalumab z oleklumabem lub durwalumab z monalizumabem. Randomizacja była stratyfikowana według typu histologicznego (gruczolakorak vs niegruczolakorak) i musiała nastąpić w ciągu 42 dni od zakończenia chemioradioterapii. Leczenie prowadzono przez maksymalnie 12 miesięcy, a mediana obserwacji wyniosła 30,1 miesiąca. Populacja badana charakteryzowała się medianą wieku 65 lat, z przewagą mężczyzn (68,3%) i wysokim odsetkiem palących aktualnie lub w przeszłości (93,1%). Rozkład stadiów był względnie równomierny, z 45% przypadków w stadium IIIA i 55% w stadium IIIB/C. Równomierny był także podział według histologii między typem płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym.

Wyniki badania wykazały numeryczny wzrost potwierdzonego wskaźnika odpowiedzi obiektywnej (ORR) w obu ramionach kombinowanych w porównaniu z durwalumabem w monoterapii. ORR wynosił 35,0% (95% CI: 23,1%-48,4%) dla durwalumabu z oleklumabem, 40,3% (95% CI: 28,1%-53,6%) dla durwalumabu z monalizumabem w porównaniu z 23,9% (95% CI: 14,3%-35,9%) dla durwalumabu w monoterapii. Różnica w ORR dla durwalumabu z oleklumabem wynosiła 11,1 punktu procentowego (95% CI: -6,4 do 28,1), a dla durwalumabu z monalizumabem 16,9 punktu procentowego (95% CI: -0,8 do 33,4). Chociaż różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej, obserwowano wyraźny trend korzystny. Wskaźnik kontroli choroby po 16 tygodniach wynosił odpowiednio 80,0% i 79,0% dla kombinacji w porównaniu z 58,2% dla durwalumabu w monoterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta dla durwalumabu z oleklumabem (29,9 miesiąca) w porównaniu z 23,0 miesiąca dla durwalumabu z monalizumabem i wartością nieosiągniętą dla durwalumabu w monoterapii.

Jakie korzyści kliniczne przyniosły terapie skojarzone?

Bardziej przekonujące były wyniki dotyczące przeżycia wolnego od progresji (PFS), gdzie oba schematy kombinowane wykazały istotne wydłużenie w porównaniu z kontrolą. Ogólna dojrzałość danych PFS wynosiła 60,8%. Mediana PFS wyniosła 21,1 miesiąca (95% CI: 10,4-30,9) dla durwalumabu z oleklumabem (HR 0,59; 95% CI: 0,37-0,93) i 19,8 miesiąca (95% CI: 13,6-31,3) dla durwalumabu z monalizumabem (HR 0,63; 95% CI: 0,40-0,99) w porównaniu z 7,3 miesiąca (95% CI: 4,0-13,8) dla durwalumabu w monoterapii. Szczególnie interesujące są wyniki 12-miesięcznego wskaźnika PFS, który wynosił 63,5% (95% CI: 49,2%-74,7%) dla kombinacji z oleklumabem i 73,2% (95% CI: 59,6%-82,9%) dla kombinacji z monalizumabem w porównaniu z jedynie 37,6% (95% CI: 24,7%-50,4%) dla durwalumabu w monoterapii. Te dane sugerują, że znacznie większa liczba pacjentów może osiągnąć długotrwałą kontrolę choroby przy zastosowaniu terapii kombinowanych. Jakie mogą być długoterminowe konsekwencje takiej poprawy kontroli choroby dla jakości życia pacjentów i planowania dalszego leczenia?

Analiza przeżycia całkowitego (OS) wykazała trend w kierunku korzyści dla obu schematów kombinowanych, chociaż przy obecnej dojrzałości danych (39,7%) różnice nie osiągnęły nominalnych asocjacji. Współczynnik hazardu wynosił 0,69 (95% CI: 0,40-1,20) dla durwalumabu z oleklumabem i 0,77 (95% CI: 0,44-1,33) dla durwalumabu z monalizumabem w porównaniu z durwalumabem w monoterapii. Mediana OS nie została osiągnięta w ramionach kombinowanych, podczas gdy w ramieniu kontrolnym wyniosła 40,9 miesiąca (95% CI: 22,6 do nieokreślonej).

Eksploracyjne analizy podgrup ujawniły szczególnie obiecujące wyniki u pacjentów z określonymi charakterystykami klinicznymi. Największą korzyść w zakresie PFS zaobserwowano u chorych z ekspresją PD-L1 ≥1% oraz histologią niepłaskonabłonkową. Analiza OS w podgrupach wykazała szczególnie korzystne wyniki u pacjentów z histologią niepłaskonabłonkową (stratyfikowany HR 0,54; 95% CI: 0,26-1,13 dla durwalumabu z oleklumabem i 0,44; 95% CI: 0,19-0,99 dla durwalumabu z monalizumabem), ekspresją PD-L1 ≥1% (stratyfikowany HR 0,43; 95% CI: 0,18-1,01 dla durwalumabu z oleklumabem i 0,20; 95% CI: 0,07-0,61 dla durwalumabu z monalizumabem) oraz ze stadium IIIB/IIIC (stratyfikowany HR 0,44; 95% CI: 0,22-0,91 dla durwalumabu z oleklumabem i 0,53; 95% CI: 0,26-1,09 dla durwalumabu z monalizumabem). Te obserwacje sugerują możliwość identyfikacji podgrup pacjentów, którzy mogliby odnieść największą korzyść z terapii kombinowanych. Czy te biomarkery mogą stać się podstawą do personalizacji leczenia w przyszłości?

Bezpieczeństwo i biologiczne podstawy nowych kombinacji

Profil bezpieczeństwa pozostał akceptowalny we wszystkich ramionach badania, bez pojawienia się nowych sygnałów toksyczności. Działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 40,7% pacjentów otrzymujących durwalumab z oleklumabem, 34,4% otrzymujących durwalumab z monalizumabem i 45,5% otrzymujących durwalumab w monoterapii. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem pozostała w większości przypadków niezmieniona w porównaniu z analizą pośrednią. Działania niepożądane immunozależne dowolnego stopnia wystąpiły u 25,4% pacjentów otrzymujących durwalumab z oleklumabem (0% stopnia 3-4), 34,4% otrzymujących durwalumab z monalizumabem (3,3% stopnia 3-4) i 34,8% otrzymujących durwalumab w monoterapii (3,0% stopnia 3-4). Immunozależne zapalenie płuc wystąpiło u 11,9% pacjentów w grupie durwalumabu z oleklumabem, 11,5% w grupie durwalumabu z monalizumabem i 13,6% w grupie durwalumabu w monoterapii. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były podobne we wszystkich grupach - 15,3% dla durwalumabu z oleklumabem, 14,8% dla durwalumabu z monalizumabem i 13,6% dla durwalumabu w monoterapii, co wskazuje na brak dodatkowego obciążenia toksycznością przy zastosowaniu terapii kombinowanych.

Porównanie wyników badania COAST z historycznymi danymi z badania PACIFIC ujawnia pewne różnice, które wymagają ostrożnej interpretacji. ORR i mediana PFS w ramieniu durwalumabu w monoterapii w badaniu COAST były niższe niż w badaniu PACIFIC (28,4% ORR i 16,8 miesiąca PFS). Podobnie, mediana PFS w badaniu PACIFIC-R wynosiła 24,1 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca w ramieniu durwalumabu w badaniu COAST. Potencjalne przyczyny tych różnic mogą obejmować niższy odsetek pacjentów rasy azjatyckiej, mniejszy odsetek chorych otrzymujących cisplatynę, niższy odsetek pacjentów randomizowanych w ciągu 14 dni od radioterapii, wyższą medianę wieku oraz wyższy odsetek pacjentów ze stadium IIIB/IIIC w badaniu COAST w porównaniu z badaniem PACIFIC. Czy te różnice demograficzne i kliniczne mogą wpływać na skuteczność terapii immunologicznych i jak powinno to wpłynąć na interpretację wyników?

Mechanizmy działania nowych przeciwciał dostarczają interesujących spostrzeżeń dotyczących immunologii nowotworów. Blokowanie CD73 przez oleklumab redukuje poziom immunosupresyjnej adenozyny w mikrośrodowisku guza, podczas gdy inhibicja NKG2A przez monalizumab uwalnia komórki NK i CD8+ T z hamowania. Te komplementarne mechanizmy mogą synergistycznie wzmacniać działanie durwalumabu, szczególnie w kontekście immunomodulacyjnych efektów radioterapii. Eksploracyjne analizy biomarkerów wykazały korzyść z PFS przy obu kombinacjach u pacjentów z medianą lub wyższą ekspresją NKG2A lub HLA-E oraz z durwalumabem z oleklumabem u pacjentów z niską ekspresją CD73 lub HLA-E, co może wskazywać na potencjalne markery predykcyjne.

Co dalej z wynikami COAST w praktyce klinicznej?

Implikacje praktyczne wyników badania COAST są znaczące dla codziennej praktyki klinicznej. Wydłużenie PFS do około 20-21 miesięcy może przełożyć się na rzadsze progresje lokalne i odległe po chemioradioterapii, potencjalnie opóźniając potrzebę kolejnych linii leczenia systemowego. Szczególnie istotne jest to, że poprawa skuteczności nie wiąże się z dodatkowym obciążeniem toksycznością, co jest kluczowe u pacjentów po intensywnej chemioradioterapii, często obciążonych powikłaniami płucnymi. Selekcja odpowiednich pacjentów może odegrać kluczową rolę w optymalizacji terapii kombinowanych. Największą korzyść mogą odnieść chorzy z ekspresją PD-L1 ≥1% i histologią niepłaskonabłonkową, podczas gdy pacjenci ze stadium IIIB/IIIC, charakteryzującym się wyższym ryzykiem progresji, również mogą być kandydatami do intensyfikacji leczenia. Jak praktyczne będzie wdrożenie takiej stratyfikacji w rutynowej praktyce klinicznej i jakie wyzwania diagnostyczne mogą się pojawić?

Wyniki badania COAST stanowią solidną podstawę dla dalszych badań klinicznych, szczególnie w kontekście trwającego badania III fazy PACIFIC-9, które ma na celu potwierdzenie skuteczności tych kombinacji w większej populacji pacjentów. Sukces tego badania mógłby doprowadzić do zmiany standardów leczenia nieoperacyjnego NSCLC w stadium III, oferując pacjentom nowe opcje terapeutyczne z potencjalnie lepszymi wynikami długoterminowymi. Czy jesteśmy świadkami początku nowej ery w leczeniu zaawansowanego raka płuca, gdzie kombinacje różnych inhibitorów punktów kontroli immunologicznej staną się standardem postępowania?

Podsumowanie

Badanie COAST wykazało, że dodanie oleklumabu lub monalizumabu do durwalumabu może znacząco wydłużyć przeżycie wolne od progresji u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w III stadium. Obie kombinacje zachowały akceptowalny profil bezpieczeństwa, co czyni je obiecującą opcją terapeutyczną. W badaniu zauważono także wyraźne korzyści u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i histologią niepłaskonabłonkową. Wyniki wskazują na potencjał personalizacji immunoterapii i potrzebę dalszych badań III fazy. Dla lekarzy onkologów może to oznaczać nowe możliwości w optymalizacji leczenia konsolidującego.

Bibliografia

1. Aggarwal C, Martinez-Marti A, Majem M, et al. Durvalumab Alone or Combined With Novel Agents for Unresectable Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: Update From the COAST Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2518440. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.18440