Używamy plików cookie

Czy ensartinib otwiera nowe perspektywy w NSCLC?

Nowe badanie kliniczne II fazy wykazało obiecującą skuteczność ensartinibu — innowacyjnego inhibitora kinazy tyrozynowej typu Ia — w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z mutacją MET exon 14 skipping (METex14 – opuszczenia egzonu). Wyniki tego wieloośrodkowego badania EMBRACE, prowadzonego od lipca 2021 do kwietnia 2024 roku w sześciu ośrodkach w Chinach, otwierają nowe perspektywy terapeutyczne dla pacjentów, u których standardowe metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Rak płuca pozostaje główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami na świecie, z prawie 2,5 miliona nowych przypadków diagnozowanych rocznie i ponad 1,8 miliona zgonów. Odkrycie genów sterujących onkogenezą i rozwój terapii celowanych znacząco poprawiły rokowanie pacjentów z określonymi mutacjami w NSCLC. Około 60% pacjentów z zaawansowanym NSCLC może mieć specyficzne geny sterujące odpowiednie do terapii celowanej.

MET, receptor kinazy tyrozynowej, został potwierdzony jako niezależny gen sterujący onkogenezą. Aktywację szlaku MET można zaobserwować w wielu nowotworach, a wynika ona z kilku trybów aberracji, w tym nadekspresji, amplifikacji, mutacji pomijających egzon 14 i fuzji. Mutacja METex14 występuje u około 2-4% pacjentów z NSCLC, głównie u osób starszych, i wiąże się ze złym rokowaniem.

Jakie korzyści niesie nowy inhibitor MET typu Ia?

Dotychczas zatwierdzone inhibitory MET, wszystkie sklasyfikowane jako związki typu Ib, obejmują capmatinib, savolitinib, gumarontinib i tepotinib. Wcześniejsze badania wykazały wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) na poziomie 40,5-66% i medianę przeżycia wolnego od progresji (mPFS) wynoszącą 5,4-11 miesięcy w drugiej linii leczenia. „Ze względu na podobne miejsca wiązania tych leków, brak możliwości sekwencyjnego stosowania po wystąpieniu oporności budzi duże obawy. Jednocześnie, z powodu wysokiej częstości działań niepożądanych, 16,1-54% pacjentów wymaga redukcji dawki lub nawet przerwania leczenia" – piszą autorzy badania.

Ensartinib jest inhibitorem wielokinazowym, który został zatwierdzony w pierwszej linii leczenia NSCLC z rearanżacją ALK w Chinach i niedawno uzyskał akceptację FDA w Stanach Zjednoczonych. W dziedzinie nowotworów z alteracjami MET, wcześniejsze badania wykazały, że ensartinib, jako nowy inhibitor MET typu Ia, wykazywał aktywność przeciwnowotworową poprzez hamowanie fosforylacji szlaku sygnałowego MET. W początkowej ocenie ensartinibu w NSCLC z METex14 wśród 18 pacjentów stosujących lek w ramach programu, zaobserwowano ORR na poziomie 69% i DCR 94%.

Jak przebiegała faza II badania EMBRACE?

Badanie EMBRACE zostało zaprojektowane jako otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II. Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci (≥ 18 lat) z histologicznie/cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją METex14, z dzikim typem EGFR/ALK/ROS1, którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitorów MET-TKI. Pacjenci musieli mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, progresję po co najmniej jednym cyklu chemioterapii opartej na platynie i/lub immunoterapii lub wykazywać nietolerancję/oporność na standardowe schematy chemioterapii. Wymagany był również stan sprawności ECOG ≤2 i przewidywany czas przeżycia ≥3. miesięcy.

Po 28-dniowym okresie screeningowym, kwalifikujący się pacjenci otrzymywali codziennie ensartinib w dawce 225 mg przez kolejne 28-dniowe cykle do momentu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych, decyzji pacjenta o wycofaniu się, utraty kontaktu z pacjentem lub zgonu. W przypadku działań niepożądanych dawka mogła być zmniejszona o nie więcej niż dwa stopnie (200 mg/dobę lub 150 mg/dobę).

Ocena radiologiczna guzów była przeprowadzana w momencie rozpoczęcia badania, a następnie w tygodniach 4 i 8, po czym wizyty odbywały się co 8 tygodni do momentu wycofania się z badania. Do oceny podczas screeningu i wszystkich kolejnych ocen wykorzystywano tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości, CT lub USG jamy brzusznej oraz rezonans magnetyczny (MRI) mózgu. Ocena choroby była prowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Początkowe odpowiedzi wymagały potwierdzenia po 4. tygodniach.

Czy ensartinib spełnia oczekiwania terapeutyczne?

Wyniki pokazały imponującą skuteczność terapii — całkowity wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) wyniósł 53,3%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) osiągnął 86,7%. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 6,0 miesięcy, a mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) - 7,9 miesięcy. Mediana czasu obserwacji wynosiła 9,2 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia (OS) osiągnęła 11,8 miesięcy. Wskaźnik zmniejszenia guza wyniósł 33%. Ensartinib wykazał szybką odpowiedź na leczenie, z medianą czasu do odpowiedzi wynoszącą 0,93 miesiąca. W momencie zakończenia zbierania danych 5-ciu pacjentów (16,7%) z odpowiedzią na leczenie kontynuowało terapię bez progresji choroby.

Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano u pacjentów z przerzutami do mózgu, gdzie wskaźnik odpowiedzi wyniósł 80%, z medianą PFS 9,5 miesięcy i medianą DoR 8,5 miesięcy. „Ta wysoka skuteczność w leczeniu przerzutów do mózgu jest szczególnie istotna, biorąc pod uwagę ograniczone opcje terapeutyczne dla tej grupy pacjentów" – podkreślają autorzy badania.

Do oszacowania wymaganej wielkości próby wykorzystano dwuetapowy projekt Simona. Przy chemioterapii drugiej linii NSCLC, ustalono ORR 10% jako hipotezę zerową. Jako leczenie drugiej linii NSCLC z METex14, założono, że ensartinib osiągnie ORR na poziomie 30%. Przy założeniu jednostronnej wartości α równej 0,05 i mocy 80%, wymagano łącznie 29 pacjentów podlegających ocenie.

Badanie było prowadzone w dwóch etapach. W pierwszym etapie włączono 10 pacjentów podlegających ocenie. Jeśli wystąpiłaby 1 lub mniej odpowiedzi wśród tych 10 pacjentów, badanie zostałoby wcześnie zakończone. W przeciwnym razie włączono by dodatkowych 19 pacjentów w etapie II, co dałoby łączną wielkość próby 29 pacjentów. Biorąc pod uwagę 5% wskaźnik rezygnacji, do badania należało włączyć łącznie 31 pacjentów.

Istotnym aspektem badania była analiza wpływu współistniejących mutacji na skuteczność leczenia. Najczęstsze współistniejące mutacje obejmowały TP53 (29%), NF1 (6%), MDM2 (6%), PIK3C3 (3%), GATA6 (3%), STK11 (3%), STAG2 (3%), BRD4 (3%), INPP4A (3%) i CDK4 (3%). U pacjentów z mutacją TP53 zaobserwowano niższy wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (33,3%) w porównaniu z pacjentami bez tej mutacji (61,9%). Dodatkowo skuteczność leczenia była porównywalna u pacjentów starszych (19/30) i młodszych (11/30) niż 70 lat.

Profil bezpieczeństwa ensartinibu okazał się korzystny. Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszano u 80% pacjentów (24/30), przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 23,3% (7/30) pacjentów. Nie odnotowano działań niepożądanych stopnia 4 lub 5. Najczęstszym działaniem niepożądanym była wysypka (46,7%), następnie podwyższone poziomy ALT (23,3%), AST (23,3%), niedokrwistość (23,3%), zmniejszony apetyt (20%), obrzęk obwodowy (13,3%), nudności (10%) i podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy (10%). Wysypka była również dominującym działaniem niepożądanym stopnia 3 (13,3%).

Szczególnie istotne jest to, że w przeciwieństwie do inhibitorów MET typu Ib, tylko u 4 pacjentów (13,3%) wystąpił obrzęk obwodowy, głównie w stopniu 1. U dwóch pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki z powodu podwyższonego poziomu kreatyniny, a u jednego pacjenta wystąpiło tymczasowe przerwanie leczenia z powodu wysypki i obrzęku stopnia 3. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły lub znacznie się poprawiły po zmniejszeniu dawki, lub przerwaniu leczenia.

Jak monitorować leczenie za pomocą ctDNA?

W badaniu przeprowadzono również szczegółową analizę ctDNA jako biomarkera odpowiedzi na leczenie. Próbki krwi pobierano przed rozpoczęciem leczenia ensartinibem i ponownie w czwartym tygodniu leczenia. Pobrano 10 ml krwi do probówek EDTA i poddano wirowaniu z prędkością od 1100 do 1300 g w celu izolacji osocza. Osocze podzielono na części i przechowywano w temperaturze -80°C. DNA ekstrahowano z zamrożonych próbek osocza przy użyciu zestawu QIAamp Circulating Nucleic Acid (Qiagen). Biblioteki konstruowano przy użyciu zestawu KAPA Hyper Prep, a wzbogacanie docelowe przeprowadzano przy użyciu systemu SureSelect XT-HS, wykorzystując panel 212 genów. Sekwencjonowanie przeprowadzono na platformie Illumina HiSeq-X10, ze średnią głębokością sekwencjonowania około 20 000×.

CtDNA z mutacją METex14 wykryto u 15 pacjentów (52%). ORR wśród pacjentów z wykrywalnym ctDNA wynosił 53,3% (8/15), w porównaniu do 57,1% (8/14) u pacjentów z niewykrywalnym ctDNA, a mediana PFS wynosiła odpowiednio 3,7 miesiąca vs. 6,0 miesięcy. Spośród 29 pacjentów, 17 dostarczyło sparowane próbki krwi w 4. tygodniu do analizy ctDNA. U 10 pacjentów (59%) zaobserwowano spadek ilości ctDNA, przy czym u 5 z nich (29%) osiągnięto całkowite wyczyszczenie ctDNA.

Pacjenci, u których osiągnięto wyczyszczenie ctDNA w 4. tygodniu, wykazali najwyższy ORR (80,0%), następnie pacjenci z negatywnym ctDNA zarówno na początku, jak i w 4. tygodniu (ORR 42,9%). Najgorszy ORR zaobserwowano u pacjentów z pozostałością ctDNA w 4. tygodniu (20,0%). Mediana PFS wynosiła 9,5 miesiąca dla pacjentów z wyczyszczeniem ctDNA, 5,9 miesiąca dla pacjentów z konsekwentnie negatywnym ctDNA i 2,2 miesiąca dla pacjentów z pozostałością ctDNA. Mediana PFS u pacjentów, którzy osiągnęli wyczyszczenie ctDNA w 4. tygodniu, była znacząco wyższa niż u pozostałych pacjentów (HR 0,28, 95% CI 0,07-1,07, p = 0,062).

Założenie proporcjonalności zostało przetestowane za pomocą reszt Schoenfelda na poziomie 5% i poprzez ocenę wykresu reszt. Założenie zostało spełnione dla porównań PFS między grupami. Do wszystkich analiz wykorzystano SAS v.9.4 i SPSS v.22.0.

Czy sekwencyjne terapie MET zmieniają podejście do leczenia?

Szczególnie interesującym aspektem badania była możliwość sekwencyjnego stosowania inhibitorów MET. Czterech pacjentów, u których wystąpiła oporność na ensartinib, otrzymało następnie savolitinib, uzyskując znaczące korzyści kliniczne z czasem trwania leczenia od 7,1 do 17,3 miesięcy. To odkrycie sugeruje możliwość skutecznego sekwencyjnego stosowania inhibitorów MET różnych typów.

„Wyniki naszego badania pokazują, że ensartinib może być wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów z NSCLC z mutacją METex14, oferując nie tylko skuteczność porównywalną z istniejącymi terapiami, ale także korzystniejszy profil bezpieczeństwa" – podsumowują badacze. Odmienny profil bezpieczeństwa ensartinibu, w tym niższa częstość występowania obrzęków obwodowych, oferuje lepiej tolerowaną opcję dla starszych pacjentów z mutacjami METex14.

Istnieją również zachęcające wczesne wskazania, że pacjenci, którzy rozwijają oporność na ensartinib, mogą nadal odnosić korzyści z późniejszego stosowania inhibitorów MET typu Ib, co stwarza potencjał leczenia sekwencyjnego. Badanie podkreśla również rolę monitorowania ctDNA w kierowaniu strategiami terapeutycznymi, wykazując, że oczyszczenie ctDNA w czwartym tygodniu koreluje z poprawą wyników leczenia.

Autorzy wskazują jednak na pewne ograniczenia badania, w tym jego jednoramienny charakter oraz przeprowadzenie wyłącznie w populacji azjatyckiej, co ogranicza możliwość generalizacji wyników na szerszą populację pacjentów. Ponadto, ograniczenie uczestnictwa do pacjentów w drugiej lub późniejszej linii leczenia zawęża możliwość zastosowania wyników do szerszej grupy chorych. Wyniki wskazują, że inhibitor MET typu Ia, ensartinib, jest obiecującą i zróżnicowaną alternatywą terapeutyczną w leczeniu METex14.

Podsumowanie

Badanie EMBRACE objęło 31 pacjentów z NSCLC z mutacją METex14, którzy otrzymywali ensartinib w dawce 225 mg dziennie. Główne wyniki to ORR na poziomie 53,3%, DCR 86,7%, mediana PFS 6,0 miesięcy i mediana OS 11,8 miesięcy. U pacjentów z przerzutami do mózgu ORR wyniósł 80%. Profil bezpieczeństwa był korzystny, z działaniami niepożądanymi u 80% pacjentów, ale tylko 23,3% stopnia 3. Szczególnie istotna była niska częstość występowania obrzęków obwodowych (13,3%). Monitorowanie ctDNA okazało się wartościowym narzędziem predykcyjnym — pacjenci z wyczyszczeniem ctDNA w 4. tygodniu osiągnęli najwyższy ORR (80,0%) i najdłuższą medianę PFS (9,5 miesiąca). Badanie wykazało również możliwość skutecznego sekwencyjnego stosowania inhibitorów MET różnych typów po wystąpieniu oporności na ensartinib.

Bibliografia

1. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. Xia, Yang et al. eClinicalMedicine, Volume 81, 103099