Używamy plików cookie

Na czym polegało badanie CHINOREC?

Badanie CHINOREC stanowiło prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy 2, prowadzone od czerwca 2020 roku do marca 2024 roku w ośrodkach akademickich i trzeciego stopnia referencyjności w Austrii. Analiza została przeprowadzona zgodnie z zasadą intention-to-treat, a projekt badania został zaprojektowany jako próba oceny bezpieczeństwa i wykonalności, a nie jako formalne badanie non-inferiority. Kontekstem badania była obserwacja, że inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych wykazują skuteczność w leczeniu różnych nowotworów litych, jednak rak jelita grubego o stabilnym mikrosatelitarnym fenotypie pozostaje na nie w dużej mierze oporny, podczas gdy radioterapia może zwiększać immunogenność guza.

Do badania włączono 80 pacjentów z rakiem odbytnicy, których zrandomizowano w stosunku 30:50 do grupy otrzymującej standardową chemoradioterapię neoadiuwantową (CRT) lub CRT w połączeniu z ipilimumabem i niwolumabem. Populacja badana obejmowała 49 mężczyzn i 31 kobiet w wieku od 36 do 83 lat, z medianą wieku wynoszącą 60 lat. Wszyscy pacjenci mieli histologicznie potwierdzony rak odbytnicy z wskazaniem do neoadiuwantowej CRT, obejmujący stadia cT3a do cT3b w dolnej części odbytnicy lub cN1 do cN2. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami, z wyjątkiem niewielkiej różnicy w medianie wskaźnika masy ciała, która nie została uznana za klinicznie istotną. Większość guzów była zlokalizowana w dolnej części odbytnicy, przy czym w grupie eksperymentalnej odsetek ten wynosił 54% w porównaniu z 40% w grupie kontrolnej.

Jak wyglądał protokół leczenia?

Protokół leczenia obejmował zewnętrzną radioterapię wiązką fotonów z wykorzystaniem techniki volumetric-modulated arc therapy w dawce całkowitej 50 Gy podawanej w 25 frakcjach po 2 Gy, z jednoczesną kapecytabiną w dawce 1650 mg/m²/dobę. W grupie eksperymentalnej pacjenci otrzymywali dodatkowo ipilimumab dożylnie w dawce 1 mg/kg w 7. dniu po rozpoczęciu CRT, a następnie niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie przez 3 dawki, począwszy od 14. dnia. Resekcja chirurgiczna była planowana 10-12 tygodni po zakończeniu CRT i obejmowała całkowite wycięcie mezorektum, resekcję intersfinktaryczną lub resekcję brzuszno-kroczową, wykonywane metodą laparoskopową, robotyczną lub otwartą. Wszyscy pacjenci w grupie CRT ukończyli pełny kurs leczenia, podobnie jak wszyscy pacjenci w grupie eksperymentalnej otrzymali zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Niwolumab został podany sekwencyjnie, przy czym pierwszą dawkę otrzymało 49 pacjentów, drugą 46 pacjentów, a trzecią 40 pacjentów. Przyczyny przerwania terapii niwolumabem obejmowały zapalenie wątroby, zapalenie mięśni, biegunkę, zapalenie tarczycy oraz infekcję COVID-19.

Czy leczenie było bezpieczne?

Pierwotnym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo chirurgiczne, oceniane według klasyfikacji Clavien-Dindo oraz częstości reoperacji. Częstość powikłań chirurgicznych jakiegokolwiek stopnia wyniosła 77% w obu grupach, bez różnicy istotnej statystycznie. Częstość reoperacji była również porównywalna: 8% w grupie CRT versus 7% w grupie CRT plus ipilimumab i niwolumab, co mieściło się w granicach wartości referencyjnych z badania Stockholm III. Śmiertelność 90-dniowa wystąpiła u jednego pacjenta w grupie eksperymentalnej z powodu niedokrwienia okrężnicy zstępującej powikłanego nieszczelnością zespolenia, zapaleniem otrzewnej i niewydolnością wielonarządową, co nie było związane z leczeniem inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych. Działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 27% pacjentów w grupie CRT i 30% w grupie eksperymentalnej, bez różnicy istotnej statystycznie. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących immunoterapię w porównaniu z 7% w grupie kontrolnej, z czego 6% było bezpośrednio związanych z inhibitorami punktów kontrolnych, głównie zapalenie wątroby, zapalenie mięśni i biegunka, co prowadziło do przerwania leczenia u 20% pacjentów.

Jakie były odpowiedzi kliniczne i patologiczne?

Wtórne punkty końcowe obejmowały odpowiedź patologiczną i kliniczną ocenianą według skali Dworak tumor regression grade oraz magnetic resonance tumor regression grade. Częstość całkowitej odpowiedzi wyniosła 30% w grupie CRT versus 22% w grupie eksperymentalnej, bez różnicy istotnej statystycznie. Częstość znaczącej odpowiedzi patologicznej, definiowanej jako 10% lub mniej żywotnego guza, była podobna w obu grupach: 38% versus 37%. Częstość znaczącej odpowiedzi klinicznej wyniosła 60% w grupie CRT i 71% w grupie eksperymentalnej. Analiza neoadjuvant rectal score wykazała porównywalny rozkład między grupami, z wynikami pośrednimi u 35% pacjentów w grupie CRT i 53% w grupie eksperymentalnej. Resekcja chirurgiczna została przeprowadzona u 86% pacjentów w obu grupach, przy czym w grupie eksperymentalnej 5 pacjentów zdecydowało się na strategię "watch and wait" z powodu podejrzenia całkowitej odpowiedzi klinicznej. Analiza molekularna wykazała wysoką częstość występowania proficient mismatch repair status w obu grupach, bez przypadków deficient mismatch repair w grupie eksperymentalnej. Częstość mutacji w kluczowych onkogenach takich jak KRAS, TP53 czy PIK3CA nie różniła się istotnie między grupami.

Jakie znaczenie mają wyniki badania?

Badanie CHINOREC wykazało, że dodanie podwójnej immunoterapii z ipilimumabem i niwolumabem do standardowej chemoradioterapii neoadiuwantowej jest bezpieczne i wykonalne u pacjentów z rakiem odbytnicy, bez zwiększenia ryzyka powikłań chirurgicznych. Chociaż nie obserwowano istotnej poprawy w zakresie częstości całkowitych odpowiedzi w porównaniu z konwencjonalną CRT, która zwykle osiąga około 14% całkowitych odpowiedzi patologicznych, wyniki wskazują na obiecującą aktywność kliniczną tej kombinacji z osiągnięciem poziomów porównywalnych z total neoadjuvant therapy. Krótki schemat immunoterapii pozwolił na minimalizację działań niepożądanych związanych z immunoterapią w porównaniu z długotrwałymi schematami stosowanymi w chorobie przerzutowej, co jest istotne w kontekście leczenia o intencji radykalnej. Wyniki te wspierają dalsze badania translacyjne mające na celu optymalizację czasowania, dawkowania i frakcjonowania radioterapii w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych, szczególnie w kontekście integracji z istniejącymi schematami total neoadjuvant therapy oraz identyfikację biomarkerów predykcyjnych dla selekcji pacjentów mogących odnieść największe korzyści z tego rodzaju terapii.

Podsumowanie

Badanie CHINOREC potwierdziło, że dodanie ipilimumabu i niwolumabu do chemioradioterapii neoadiuwantowej w raku odbytnicy jest bezpieczne i nie zwiększa powikłań chirurgicznych. Choć nie wykazano istotnej przewagi w zakresie całkowitych odpowiedzi patologicznych, odsetek odpowiedzi klinicznych był zachęcający. Krótki schemat immunoterapii pozwolił ograniczyć działania niepożądane w porównaniu z terapią stosowaną w chorobie przerzutowej. Wyniki wspierają dalsze badania nad integracją immunoterapii z CRT i poszukiwaniem biomarkerów predykcyjnych.

Bibliografia

1. Laengle J, Kuehrer I, Kulu A, et al. Dual Immune Checkpoint Inhibition Plus Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(8):e2527769. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.27769