Używamy plików cookie

Czy nowe terapie zmieniają perspektywy leczenia mUC?

Przerzutowy rak pęcherza moczowego (mUC) stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne, charakteryzujące się niekorzystnym rokowaniem z 5-letnim przeżyciem poniżej 10% pomimo postępów w leczeniu. Tradycyjne schematy terapeutyczne oparte na chemioterapii platynowej, stanowiące dotychczas podstawę leczenia pierwszej linii, wykazują ograniczoną skuteczność. Wprowadzenie inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) zmieniło podejście do leczenia mUC, oferując trwałe odpowiedzi u niektórych pacjentów. Jednak całkowite wskaźniki odpowiedzi na ICI pozostają suboptymalne, z obiektywnymi wskaźnikami odpowiedzi (ORR) wynoszącymi około 20%, co podkreśla potrzebę opracowania bardziej efektywnych metod leczenia.

Enfortumab vedotin, koniugat przeciwciało-lek skierowany przeciwko nektynie-4, wyłonił się jako obiecujący środek terapeutyczny. Początkowo zatwierdzony jako monoterapia w trzeciej linii leczenia na podstawie badania EV-201, enfortumab vedotin szybko stał się kluczowym elementem terapii. Jego nowatorski mechanizm działania potencjalnie przezwycięża oporność na konwencjonalne terapie. Połączenie enfortumabu vedotin z pembrolizumabem wykazało obiecujące wyniki w badaniach klinicznych, co skłoniło do kompleksowej oceny skuteczności i bezpieczeństwa enfortumabu vedotin w leczeniu mUC.

Jakie metody badawcze potwierdzają skuteczność terapii?

W ramach systematycznego przeglądu, meta-analizy i sieciowej meta-analizy (NMA) przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w czterech głównych bazach danych: Cochrane Library, MEDLINE (via PubMed), Google Scholar i Web of Science, od powstania baz danych do 31 sierpnia 2024 roku. Strategia wyszukiwania obejmowała kombinację terminów Medical Subject Heading i słów kluczowych związanych z mUC i enfortumab vedotin. Uwzględniono randomizowane badania kliniczne (RCT) i prospektywne badania oceniające korzystne wyniki i bezpieczeństwo enfortumab vedotin, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z pembrolizumabem, u dorosłych pacjentów z mUC. Protokół tej meta-analizy został wcześniej zarejestrowany w PROSPERO.

Spośród 801 początkowo zidentyfikowanych rekordów, po usunięciu duplikatów i przesiewowym przeglądzie tytułów i streszczeń, 25 artykułów lub abstraktów poddano pełnej analizie tekstu. Ostatecznie włączono 11 badań obejmujących 2128 pacjentów, z których 563 (26,5%) otrzymało enfortumab vedotin plus pembrolizumab, 814 (38,3%) otrzymało monoterapię enfortumab vedotin, a 751 (35,3%) otrzymało chemioterapię. Spośród 11 włączonych badań, 3 (27,3%) były RCT, a 8 (72,7%) było nierandomizowanymi badaniami prospektywnymi, opublikowanymi między 2019 a 2024 rokiem.

Ocena jakości metodologicznej włączonych badań wykazała, że 2 z 3 RCT miały niskie ryzyko błędu we wszystkich domenach. Jedno RCT wykazało pewne obawy w domenie odchyleń od zamierzonych interwencji, przy jednoczesnym utrzymaniu niskiego ryzyka we wszystkich innych domenach. W przypadku badań nierandomizowanych, ocena ROBINS-I wykazała różne poziomy ryzyka błędu, z dwoma badaniami wykazującymi niskie ryzyko błędu we wszystkich domenach, a czterema ocenionymi jako mające umiarkowane ogólne ryzyko błędu, głównie w oparciu o obawy w domenie błędu wynikającego z czynników zakłócających. Dwa badania były dostępne tylko jako abstrakty, co uniemożliwiło kompleksową ocenę ryzyka błędu z powodu niewystarczających informacji.

Czy enfortumab vedotin spełnia oczekiwania?

Analiza wyników wykazała, że połączony wskaźnik kontroli choroby (DCR) wynosił 79% (95% CI, 74%-83%), z umiarkowaną heterogenicznością (I² = 73%; P < 0,001). Połączony ORR wynosił 53% (95% CI, 45%-61%), wykazując wysoką heterogeniczność (I² = 88%; P < 0,001). Połączony 1-roczny wskaźnik przeżycia wynosił 67% (95% CI, 56%-76%), również wykazując wysoką heterogeniczność (I² = 92%; P < 0,001). Odnośnie wyników drugorzędowych, połączona częstość występowania zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni wynosiła 94% (95% CI, 90%-96%), z wysoką heterogenicznością (I² = 75%; P < 0,001), a połączona częstość występowania zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia wynosiła 55% (95% CI, 47%-62%), również wykazując wysoką heterogeniczność (I² = 78%; P < 0,001).

Obserwowana heterogeniczność została przypisana włączeniu badań zarówno z monoterapią enfortumabem vedotin, jak i terapiami skojarzonym. W konsekwencji przeprowadzono analizy wrażliwości oddzielnie dla monoterapii enfortumabem vedotin i enfortumabem vedotin plus pembrolizumab. Początkowo planowano przeprowadzenie dodatkowych analiz wrażliwości na podstawie leczenia pierwszej linii w porównaniu z drugą linią lub późniejszym leczeniem. Jednak wszystkie badania enfortumab vedotin plus pembrolizumab (n = 3) dotyczyły leczenia pierwszej linii, podczas gdy wszystkie badania monoterapii enfortumab vedotin (n = 7) dotyczyły leczenia drugiej linii lub późniejszego, co wykluczyło tę analizę.

W badaniach z monoterapią enfortumabem vedotin, połączony DCR wynosił 73% (95% CI, 70%-76%) bez heterogeniczności (I² = 0%; P = 0,66). Połączony ORR wynosił 43% (95% CI, 40%-47%; I² = 0%; P = 0,50), a połączony 1-roczny wskaźnik przeżycia wynosił 52% (95% CI, 48%-56%; I² = 0%; P = 0,99), oba nie wykazywały heterogeniczności. Dla wyników drugorzędowych, połączona częstość występowania zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni wynosiła 93% (95% CI, 88%-95%), z umiarkowaną heterogenicznością (I² = 66%; P = 0,001), a połączona częstość występowania zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia wynosiła 50% (95% CI, 42%-58%), która wykazywała wysoką heterogeniczność (I² = 78%; P < 0,001). Ta heterogeniczność została przypisana różnicom w populacjach pacjentów w różnych badaniach.

W przypadku badań z enfortumabem vedotin plus pembrolizumabem, połączony DCR wynosił 86% (95% CI, 83%-89%) bez heterogeniczności (I² = 0%; P = 0,92). Połączony ORR wynosił 68% (95% CI, 64%-71%; I² = 0%; P = 0,60), a połączony 1-roczny wskaźnik przeżycia wynosił 79% (95% CI, 75%-82%; I² = 0%; P = 0,60), oba nie wykazywały heterogeniczności. Odnośnie wyników drugorzędowych, częstość występowania zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni można było ocenić tylko w jednym badaniu. Połączona częstość występowania zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia wynosiła 57% (95% CI, 53%-61%), z niską heterogenicznością (I² = 28%; P = 0,24).

Co mówią analizy sieciowe o skuteczności terapii?

NMA porównała skuteczność i bezpieczeństwo enfortumabu vedotin, enfortumabu vedotin plus pembrolizumabu i chemioterapii w leczeniu przerzutowego raka urotelialnego. Ta analiza opierała się na 3 kluczowych RCT, umożliwiając kompleksowe porównanie wielu wyników. Zarówno enfortumab vedotin plus pembrolizumab (OR, 2,13; 95% CI, 1,13-4,01; P = 0,02), jak i monoterapia enfortumabem vedotin (OR, 1,87; 95% CI, 1,00-3,51; P = 0,049) były związane z wyższymi wskaźnikami odpowiedzi w porównaniu z chemioterapią w zakresie DCR.

Analiza 1-rocznego wskaźnika przeżycia wykazała, że enfortumab vedotin plus pembrolizumab był związany z wyższymi wskaźnikami odpowiedzi w porównaniu z chemioterapią (OR, 2,32; 95% CI, 1,75-3,06; P < 0,001). Monoterapia enfortumabem vedotin również wykazała znaczący wzrost wskaźnika przeżycia w porównaniu z chemioterapią (OR, 1,60; 95% CI, 1,18-2,15; P = 0,002). Na podstawie analizy SUCRA (powierzchnia pod skumulowaną krzywą rankingową), enfortumab vedotin plus pembrolizumab konsekwentnie miał najwyższe prawdopodobieństwo zapewnienia największej korzyści we wszystkich kluczowych korzystnych wynikach, zajmując pierwsze miejsce dla DCR (0,81), ORR (0,91) i 1-rocznego wskaźnika przeżycia (0,99).

Jak oceniono profil bezpieczeństwa?

NMA oceniła również profile bezpieczeństwa monoterapii enfortumabem vedotin, enfortumabem vedotin plus pembrolizumabem i chemioterapii poprzez porównanie zdarzeń niepożądanych. Chociaż zamierzano analizować zarówno zdarzenia niepożądane wszystkich stopni, jak i wysokiego stopnia (≥ stopień 3), niewystarczające dane wykluczyły kompleksową analizę zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni w trzech ramionach leczenia. Dlatego główna analiza bezpieczeństwa koncentrowała się na zdarzeniach niepożądanych wysokiego stopnia. Wyniki dla zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia pokazały, że chociaż monoterapia enfortumabem vedotin (OR, 0,72; 95% CI, 0,22-2,32; P = 0,58) i enfortumabem vedotin plus pembrolizumabem (OR, 0,83; 95% CI, 0,26-2,69; P = 0,76) miały liczbowo niższe szanse na zdarzenia niepożądane wysokiego stopnia w porównaniu z chemioterapią, różnice te nie były statystycznie istotne.

Aby zapewnić bardziej kompleksową ocenę profili bezpieczeństwa, przeprowadzono dogłębne analizy częstych zdarzeń niepożądanych związanych zarówno z chemioterapią, jak i terapiami celowanymi. W szczególności zbadano występowanie zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia, takich jak anemia, biegunka, zmęczenie, neutropenia, świąd i neuropatia obwodowa. Szczegółowa analiza specyficznych zdarzeń niepożądanych ujawniła odrębne profile bezpieczeństwa wśród różnych terapii.

Rankingi SUCRA dla neuropatii obwodowej były zgodne z tymi ustaleniami, przy czym chemioterapia zajmowała najwyższe miejsce (0,77), a następnie enfortumab vedotin plus pembrolizumab (0,38) i monoterapia enfortumabem vedotin (0,35). Schematy oparte na enfortumabie vedotin były również związane ze zwiększonymi wskaźnikami zdarzeń niepożądanych związanych ze skórą, szczególnie wysypki i świądu. Ta obserwacja jest zgodna ze znaną ekspresją nektyny-4, celu enfortumabu vedotin, w keratynocytach naskórka i przydatkach skóry.

W kluczowym badaniu EV-302, dodatkowe godne uwagi zdarzenia niepożądane obejmowały zaburzenia oczne (21,0% vs 2,8% w przypadku chemioterapii) i hiperglikemię (13,0% vs 0,7% w przypadku chemioterapii). Chociaż te zdarzenia niepożądane nie były konsekwentnie raportowane we wszystkich badaniach w niniejszej meta-analizie, ich obserwacja w dużym badaniu fazy 3 uzasadnia badanie w przyszłych badaniach. Ten odrębny profil toksyczności podkreśla znaczenie dostosowanego zarządzania zdarzeniami niepożądanymi w praktyce klinicznej.

Jakie wnioski płyną z dotychczasowych badań?

Istnieje kilka ograniczeń badania, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Brak możliwości obliczenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych skorygowanych o ekspozycję ograniczył naszą zdolność do pełnego uwzględnienia różnic w czasie trwania leczenia. Mała liczba randomizowanych badań klinicznych (n = 3) w analizie sieciowej może wpływać na solidność tych analiz porównawczych. Istotnym czynnikiem jest nieodłączna różnica w warunkach leczenia między badaniami monoterapii enfortumabem vedotin a badaniami enfortumabu vedotin plus pembrolizumabu, co może prowadzić do przeszacowania skuteczności terapii skojarzonej. Ponadto, chociaż przewaga RCT złagodziła obawy dotyczące błędu publikacji, brak formalnej oceny mógł przeoczyć potencjalne źródła błędu.

Wyniki meta-analizy wskazują, że enfortumab vedotin, szczególnie w połączeniu z pembrolizumabem, oferuje znaczącą poprawę w leczeniu przerzutowego raka urotelialnego w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią. W pierwszej linii leczenia, połączenie enfortumabu vedotin z pembrolizumabem osiągnęło obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 68% i wskaźnik kontroli choroby wynoszący 86%, co znacznie przewyższa historyczne punkty odniesienia dla leczenia mUC.

Czy nowe wyniki przełamują dotychczasowe standardy?

Historycznie, całkowite wskaźniki odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych były suboptymalne, z ORR około 20% zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia mUC. Chemioterapia oparta na platynie tradycyjnie wykazywała ORR od 40% do 50% w leczeniu pierwszej linii mUC, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą od 12 do 15 miesięcy w kluczowych badaniach. Wyższa skuteczność enfortumabu vedotin plus pembrolizumabu, z medianą (IQR) całkowitego przeżycia wynoszącą 31,5 miesiąca (95% CI, 25,4 do nieosiągniętego) w pierwszej linii leczenia (badanie EV-302), stanowi znaczącą poprawę w porównaniu z tymi historycznymi wynikami chemioterapii.

Podobnie, podczas gdy historyczne badania chemioterapii drugiej linii wykazały skromne ORR wynoszące 8,6% dla winfluniny i 13,9% dla docetakselu, 43% ORR osiągnięte z monoterapią enfortumabem vedotin w obecnym badaniu stanowi klinicznie znaczącą korzyść dla pacjentów z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi. Te wyniki mają istotne implikacje dla praktyki klinicznej, sugerując, że enfortumab vedotin, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z pembrolizumabem, powinien być rozważany jako preferowana opcja leczenia dla pacjentów z mUC.

Jakie korzyści dla pacjentów niesie nowa terapia?

Analiza bezpieczeństwa ujawniła odrębne wzorce zdarzeń niepożądanych między terapiami opartymi na enfortumabie vedotin a chemioterapią. Podczas gdy ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych wysokiego stopnia była porównywalna między grupami leczenia, specyficzne wzorce toksyczności wykazały znaczące różnice. Terapie oparte na enfortumabie vedotin były związane z niższymi wskaźnikami anemii i neutropenii, ale wyższymi wskaźnikami neuropatii obwodowej. To zróżnicowanie profilu toksyczności podkreśla znaczenie dostosowanego zarządzania zdarzeniami niepożądanymi w praktyce klinicznej.

Odkrycia te mają implikacje dla podejścia do stratyfikacji pacjentów w mUC. Podczas gdy kwalifikacja do cisplatyny tradycyjnie była głównym czynnikiem kierującym wyborem leczenia pierwszej linii, lepsze wyniki enfortumabu vedotin plus pembrolizumabu we wszystkich populacjach kwestionują ten paradygmat. Ta zmiana sugeruje potrzebę opracowania nowych kryteriów molekularnych i klinicznych, które lepiej odzwierciedlają wybór leczenia w obecnym krajobrazie terapeutycznym. Przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji biomarkerów, które mogą przewidzieć odpowiedź na terapie oparte na enfortumabie vedotin, co umożliwi bardziej spersonalizowane podejście do leczenia.

Podsumowanie

Przerzutowy rak pęcherza moczowego (mUC) stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne z 5-letnim przeżyciem poniżej 10%. Przeprowadzona meta-analiza 11 badań obejmujących 2128 pacjentów wykazała, że enfortumab vedotin, zwłaszcza w połączeniu z pembrolizumabem, oferuje znaczącą poprawę wyników leczenia. Terapia skojarzona osiągnęła obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynoszący 68%, wskaźnik kontroli choroby (DCR) 86% i 1-roczne przeżycie 79%, znacząco przewyższając wyniki chemioterapii. Monoterapia enfortumabem vedotin również wykazała korzyść kliniczną w drugiej i kolejnych liniach leczenia (ORR 43%, DCR 73%, 1-roczne przeżycie 52%). Profile bezpieczeństwa pokazały niższe ryzyko anemii i neutropenii przy terapiach opartych na enfortumabie vedotin, ale wyższe ryzyko neuropatii obwodowej. Wyniki podkreślają potrzebę personalizacji leczenia i dalszych badań nad optymalizacją terapii opartych na enfortumabie vedotin w celu poprawy wyników pacjentów z mUC.

Bibliografia

1. Yajima S, Hirose K, Masuda H. Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Metastatic Urothelial Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e250250. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.0250