Używamy plików cookie

Czy zmienia się podejście do leczenia schizofrenii opornej?

Nowe badanie kwestionuje skuteczność klozapiny w leczeniu schizofrenii opornej na terapię. Meta-analiza z wykorzystaniem danych indywidualnych pacjentów nie wykazała jej przewagi nad innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, co może zrewolucjonizować podejście do leczenia tej trudnej grupy chorych.

Klozapina jest od lat rekomendowana przez krajowe i międzynarodowe wytyczne jako lek pierwszego wyboru dla pacjentów ze schizofrenią oporną na standardowe leczenie. Jednak najnowsza meta-analiza danych indywidualnych pacjentów (IPD) opublikowana niedawno podważa to powszechne przekonanie. „Nasza meta-analiza IPD wykazała niewielką i niepewną przewagę innych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji, głównie olanzapiny i risperidonu, i nie dostarczyła dowodów na wyższą skuteczność klozapiny w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji w leczeniu schizofrenii opornej na terapię" – piszą autorzy badania.

Badacze przeanalizowali dane z 19 randomizowanych badań klinicznych obejmujących 1599 pacjentów, z czego indywidualne dane pacjentów były dostępne dla 12 badań (1052 uczestników). Za pomocą zaawansowanych metod statystycznych, w tym bayesowskiego modelu meta-regresji z efektami losowymi, naukowcy porównali skuteczność klozapiny z innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, uwzględniając czynniki prognostyczne, takie jak czas trwania choroby, nasilenie objawów na początku badania oraz płeć.

Głównym punktem końcowym była zmiana w ogólnych objawach schizofrenii mierzona skalą PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) po 6-8 tygodniach leczenia. Szacowana średnia różnica w zmianie wyniku PANSS wynosiła zaledwie -0,64 punktu (95% przedział ufności -3,97 do 2,63) na korzyść innych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji – wartość bliska zeru, wskazująca na brak istotnej różnicy.

Co istotne, krótszy czas trwania choroby i wyższe początkowe nasilenie objawów były czynnikami prognostycznymi związanymi z większą redukcją objawów. Pacjenci z krótszym czasem trwania choroby osiągali średnio o 2,90 punktów większą poprawę na skali PANSS za każde 10 lat krótszego przebiegu choroby. Podobnie, osoby z cięższymi objawami na początku (PANSS 110, czyli ciężko chorzy) doświadczały średnio o 9,20 punktów większej redukcji objawów w porównaniu z pacjentami z umiarkowanymi objawami (PANSS 90).

Jakie wyzwania niesie ze sobą stosowanie klozapiny?

Nie stwierdzono jednak, aby te czynniki, ani płeć, modyfikowały względny efekt leczenia między klozapiną a innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji. Również analizy wtórnych punktów końcowych, takich jak redukcja objawów pozytywnych i negatywnych, minimalna odpowiedź na leczenie czy przedwczesne przerwanie leczenia, nie wykazały istotnych różnic między klozapiną a innymi lekami.

Badanie to jest szczególnie istotne w kontekście dotychczasowych wytycznych klinicznych. Problemy z leczeniem schizofrenii opornej na standardowe terapie dotyczą nawet jednej trzeciej pacjentów z ostrym epizodem choroby. Właściwe podejście do tej grupy chorych stanowi jeden z głównych priorytetów badawczych w dziedzinie schizofrenii, co podkreślają sami pacjenci. Dotychczasowe meta-analizy wykazywały przewagę klozapiny głównie nad starszymi lekami, takimi jak chlorpromazyna i haloperidol, natomiast nie potwierdzały jej wyższości nad nowszymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji.

Należy pamiętać, że klozapina powoduje liczne działania niepożądane, w tym przyrost masy ciała, sedację, efekty antycholinergiczne i ślinotok. Co więcej, może prowadzić do rzadkich, ale poważnych zaburzeń, takich jak agranulocytoza (występująca u ≥1 na 1000 do 1 na 100 pacjentów), zapalenie mięśnia sercowego (u ≥1 na 10 000 do 1 na 1000 pacjentów) oraz napady padaczkowe (u ≥1 na 100 do 1 na 10 pacjentów). Te poważne działania niepożądane, w połączeniu z niepewnością co do rzeczywistych korzyści terapeutycznych, skłaniają do ostrożnego stosowania tego leku.

W przeprowadzonej meta-analizie zastosowano zaawansowane metody statystyczne, które pozwoliły na ujednolicenie wyników z różnych badań, uzupełnienie brakujących danych oraz uwzględnienie różnic w charakterystyce uczestników, leczeniu i metodologii badań. Zastosowanie analizy danych indywidualnych pacjentów (IPD) stanowi znaczny postęp metodologiczny w porównaniu z wcześniejszymi meta-analizami, które opierały się na danych zagregowanych (czyli podsumowaniach wyników dla grup interwencyjnych).

Czy wyniki te oznaczają, że powinniśmy zmienić nasze podejście do leczenia schizofrenii opornej? Autorzy sugerują ostrożność w interpretacji. „Biorąc pod uwagę skutki uboczne klozapiny i niepewność co do jej wyższości, sugerujemy, aby najpierw stosować inne leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (szczególnie olanzapinę lub risperidon) w wystarczającej dawce, przez odpowiedni czas i przy zapewnieniu odpowiedniej współpracy pacjenta, a nawet w formie iniekcji o przedłużonym działaniu, aby wykluczyć brak współpracy" – wskazują badacze.

Klozapina powinna być rozważana dopiero w przypadku utrzymywania się uciążliwych objawów pomimo odpowiedniego leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji. Jednak lekarze i pacjenci powinni pamiętać, że wyższość klozapiny w leczeniu schizofrenii opornej na terapię nie jest pewna, dlatego wyniki leczenia klozapiną powinny być krytycznie oceniane, najlepiej przy użyciu zwalidowanej krótkiej skali oceny, takiej jak Brief Evaluation of Psychosis Symptom Domains (BECPSD) lub Clinical Global Impression–Schizophrenia Scale (CGI-S).

Jakie ograniczenia kierują przyszłymi badaniami?

Badanie ma pewne ograniczenia. Mimo intensywnych wysiłków nie udało się uzyskać indywidualnych danych pacjentów z siedmiu badań (stanowiących jedną trzecią wszystkich uczestników). Ponadto nie można było zbadać wszystkich potencjalnie interesujących czynników prognostycznych i modyfikatorów efektu leczenia ze względu na niedostępność danych i ograniczoną moc statystyczną. Cztery badania IPD obejmowały również pacjentów, którzy nie tolerowali wcześniejszych leków przeciwpsychotycznych, oprócz pacjentów opornych na leczenie, co dodatkowo komplikuje interpretację wyników.

Nie można było również przeanalizować wpływu stężeń klozapiny w osoczu, co jest ważnym ograniczeniem oryginalnych badań i tej analizy. W badaniach z dostępnymi danymi wyższe stężenia w osoczu nie były związane z większą redukcją objawów. Autorzy podkreślają potrzebę badań, które monitorowałyby stężenia klozapiny i w przypadku braku odpowiedzi, zwiększałyby stężenie do 350 ng/ml (stężenie o zoptymalizowanej czułości i swoistości w odniesieniu do odpowiedzi) lub wyższe, jeśli jest to tolerowane.

Warto zauważyć, że w analizie danych z badań, dla których nie były dostępne dane indywidualne, klozapina wykazywała wyższą skuteczność niż inne leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji. Może to sugerować potencjalne obciążenie wyników związane z selektywną dostępnością danych, choć autorzy nie znaleźli dowodów na takie obciążenie w swojej komunikacji z oryginalnymi badaczami.

Kolejnym ograniczeniem jest fakt, że nie można było zbadać wpływu pochodzenia etnicznego, a ponieważ większość badań przeprowadzono w USA i Europie Zachodniej, reprezentatywność badanej populacji jest prawdopodobnie ograniczona. W badaniach stosowano również różne kryteria definiowania oporności na leczenie, z których żadne nie obejmowało wszystkich kryteriów najnowszego konsensusu w tej dziedzinie.

Jakie są implikacje dla przyszłych badań? Autorzy podkreślają potrzebę odpowiednio zaprojektowanego badania kontrolowanego u osób ze ściśle zdefiniowaną schizofrenią oporną na leczenie, w którym dawki byłyby dostosowywane zgodnie z odpowiedzią i stężeniami w osoczu. „Przyczyny różnic międzyosobniczych w odpowiedzi na klozapinę mogą być badane w przyszłych badaniach" – dodają badacze.

To przełomowe badanie rzuca nowe światło na leczenie schizofrenii opornej na terapię i może prowadzić do rewizji obecnych wytycznych klinicznych. Czy klozapina straci swoją pozycję leku pierwszego wyboru w tej trudnej grupie pacjentów? Czas pokaże, ale już teraz wyniki te powinny skłonić klinicystów do bardziej krytycznej oceny skuteczności klozapiny i rozważenia innych opcji terapeutycznych przed jej zastosowaniem.

Podsumowanie

Nowa meta-analiza danych indywidualnych pacjentów (IPD) podważa dotychczasowe przekonanie o wyższej skuteczności klozapiny w leczeniu schizofrenii opornej na terapię. Badanie obejmujące 19 randomizowanych badań klinicznych (1599 pacjentów) nie wykazało istotnej przewagi klozapiny nad innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji. Szacowana różnica w zmianie wyniku PANSS wynosiła zaledwie -0,64 punktu na korzyść innych leków. Autorzy sugerują rozpoczynanie leczenia od innych leków drugiej generacji (olanzapina, risperidon) w odpowiednich dawkach, a rozważanie klozapiny dopiero przy braku poprawy, ze względu na jej liczne działania niepożądane. Badanie wskazuje na potrzebę nowych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych monitorujących stężenia klozapiny w osoczu.

Bibliografia

1. Efficacy of clozapine versus second-generation antipsychotics in people with treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Schneider-Thoma, Johannes et al. The Lancet Psychiatry, Volume 0, Issue 0