Używamy plików cookie

Dlaczego przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa stanowi poważne wyzwanie kliniczne?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) stanowi poważne wyzwanie kliniczne, dotykające 1-4% populacji światowe, gdzie roczne koszty leczenia sięgają 11,4 miliarda dolarów. Choroba ta manifestuje się niedrożnością nosa, utratą węchu, wyciekiem z nosa, co znacząco obniża jakość życia pacjentów i ich produktywność. Dotychczasowe standardy leczenia obejmowały kortykosteroidy donosowe jako terapię pierwszego rzutu, a w przypadku ich nieskuteczności – kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub chirurgię endoskopową zatok. W ostatnich latach pojawiły się nowe opcje terapeutyczne w postaci leków biologicznych, takich jak dupilumab, mepolizumab czy omalizumab, przy czym metaanalizy wskazują na przewagę przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorowi IL-4Rα w redukcji wielkości polipów i niedrożności nosa. Stapokibart, będący humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko IL-4Rα, wyróżnia się unikalnym epitopem wiązania, odmiennym od dupilumabu, co może przekładać się na jego szczególny profil skuteczności i bezpieczeństwa. Lek ten został zatwierdzony w Chinach we wrześniu 2024 roku do leczenia atopowego zapalenia skóry, w grudniu 2024 roku do terapii CRSwNP, a w lutym 2025 roku do leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa. Wcześniejsze badanie fazy 2 CROWNS-1 wykazało, że stapokibart skutecznie redukował wielkość polipów, poprawiał objawy i jakość życia u pacjentów z ciężkim eozynofilowym CRSwNP, przy czym aż 79% pacjentów osiągnęło klinicznie istotną poprawę w skali polipów nosowych.

Na czym polegało badanie CROWNS-2?

Badanie CROWNS-2 zostało zaprojektowane jako randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3, przeprowadzone w 51 szpitalach w Chinach od sierpnia 2022 do czerwca 2024 roku. Do badania włączono 180 pacjentów ze średnią wieku 45 lat, wśród których 34% stanowiły kobiety, z ciężkim, niekontrolowanym CRSwNP, którzy wcześniej stosowali kortykosteroidy donosowe oraz przeszli leczenie systemowymi steroidami lub operacje zatok. Kryteria włączenia obejmowały obustronny wynik w skali polipów nosowych wynoszący co najmniej 5 punktów (minimum 2 punkty na każde nozdrze) oraz średni tygodniowy wynik niedrożności nosa wynoszący co najmniej 2 punkty. Pacjenci z FEV1 wynoszącym 50% wartości należnej lub mniej byli wykluczani z badania. Szczególnie istotne jest, że 77,7% uczestników miało eozynofilowe CRSwNP, definiowane jako odsetek eozynofili we krwi wynoszący co najmniej 6,9% (bez astmy) lub 3,7% (z astmą), liczba eozynofili co najmniej 55 na pole widzenia dużej mocy lub odsetek eozynofili wynoszący co najmniej 27% w tkance polipów. Wśród uczestników 49,7% miało współistniejącą astmą, 52% wcześniej otrzymywało systemowe kortykosteroidy, a 63,7% przeszło operację polipów nosa. Mediana czasu trwania choroby wynosiła 6 lat w grupie stapokibartu i 5 lat w grupie placebo. Po 4-tygodniowym okresie wstępnego leczenia mometazonem donosowym w dawce 100 µg do każdego nozdrza raz dziennie, pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej stapokibart w dawce 300 mg podskórnie co 2 tygodnie lub placebo przez 24 tygodnie, po czym wszyscy pacjenci otrzymywali stapokibart przez kolejne 28 tygodni w fazie otwartej, a następnie wchodzili w 8-tygodniowy okres obserwacji bezpieczeństwa.

Jakie wyniki uzyskano?

Wyniki badania CROWNS-2 wykazały imponującą skuteczność stapokibartu w redukcji wielkości polipów nosowych, osiągając średnią redukcję o 2,6 punktu w skali 0-8, podczas gdy w grupie placebo odnotowano jedynie redukcję o 0,3 punktu, co daje różnicę wynoszącą 2,3 punktu (p<0,001), przekraczającą próg istotności klinicznej wynoszący 1 punkt. W podgrupie pacjentów z eozynofilią efekt był jeszcze bardziej wyraźny, z redukcją o 3,0 punktu w grupie stapokibartu wobec 0,4 punktu w grupie placebo, dając różnicę 2,5 punktu. Równie istotna była poprawa drożności nosa, gdzie stapokibart przyniósł redukcję niedrożności o 1,2 punktu w skali 0-3, w porównaniu do 0,5 punktu w grupie placebo, co stanowi różnicę 0,7 punktu (p<0,001), również przekraczającą próg istotności klinicznej wynoszący 0,5 punktu. W grupie z eozynofilią redukcja niedrożności wyniosła 1,3 punktu dla stapokibartu versus 0,5 punktu dla placebo, z różnicą 0,8 punktu. Co szczególnie ważne, efekty terapeutyczne były widoczne już od 2. tygodnia leczenia w przypadku redukcji polipów i od 4. tygodnia w zakresie poprawy drożności nosa, co wskazuje na szybki początek działania leku. „Obserwowana szybka i trwała poprawa węchu u pacjentów leczonych stapokibartem stanowi przełom w terapii CRSwNP, gdzie utrata węchu jest często najbardziej uciążliwym objawem" – komentują badacze. Odsetek pacjentów osiągających poprawę w skali polipów o co najmniej 1 punkt wyniósł 90% w grupie stapokibartu versus 38,2% w grupie placebo, a poprawę o co najmniej 2 punkty osiągnęło 81,1% versus 14,6% pacjentów odpowiednio.

Co pokazały badania obrazowe i ocena objawów?

Szczególnie imponujące były wyniki dotyczące zmian w obrazowaniu radiologicznym i parametrach zapalnych. Stapokibart spowodował znaczącą redukcję punktacji w skali Lund-Mackay w tomografii komputerowej o 8,1 punktu, podczas gdy w grupie placebo praktycznie nie obserwowano zmian (redukcja o 0,1 punktu), co daje różnicę 8,0 punktu między grupami (p<0,001). W grupie z eozynofilią redukcja wyniosła 9,3 punktu dla stapokibartu versus 0,02 punktu dla placebo. Całkowity wynik objawów (total symptom score) uległ redukcji o 3,1 punktu w grupie stapokibartu versus 1,0 punkt w grupie placebo, z różnicą 2,2 punktu. Dodatkowo stapokibart przyniósł znaczącą poprawę węchu, mierzoną testem UPSIT, gdzie poprawa wyniosła 6,8 punktu w grupie stapokibartu versus pogorszenie o 0,7 punktu w grupie placebo, dając różnicę 7,5 punktu (p<0,001). W grupie z eozynofilią poprawa UPSIT wyniosła 8,7 punktu dla stapokibartu versus 0,3 punktu dla placebo. Skala utraty węchu poprawiła się o 1,1 punktu w grupie stapokibartu versus 0,1 punktu w grupie placebo. Jakość życia mierzona kwestionariuszem SNOT-22 poprawiła się o 23,5 punktu w grupie stapokibartu versus 11,4 punktu w grupie placebo, z różnicą 12,1 punktu między grupami. U pacjentów z astmą odnotowano również poprawę kontroli astmy mierzoną kwestionariuszem ACQ-6, z redukcją o 0,29 punktu w grupie stapokibartu versus 0,05 punktu w grupie placebo.

Czy stapokibart zmienia podejście do leczenia?

Analiza post hoc ujawniła szczególnie interesujące dane dotyczące całkowitej remisji objawów – po 24 tygodniach leczenia stapokibartem 42,2% pacjentów było wolnych od polipów lub miało jedynie jednostronne małe polipy (wynik w skali polipów 0 lub 1), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił zaledwie 1,1%. Ponadto 53,3% pacjentów leczonych stapokibartem osiągnęło całkowite ustąpienie lub łagodną niedrożność nosa (wynik niedrożności 0 lub 1), w porównaniu do 21,3% w grupie placebo. Szczególnie istotna z perspektywy jakości życia pacjentów była obserwowana poprawa węchu – odsetek pacjentów z anosmią (UPSIT ≤18) zmniejszył się z 85,6% na początku badania do 63,3% już w 2. tygodniu i do 41,1% po 24 tygodniach leczenia stapokibartem, podczas gdy w grupie placebo pozostał praktycznie niezmieniony (86,5% na początku, 88,8% w 2. tygodniu i 85,4% w 24. tygodniu). Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do diagnostyki i leczenia CRSwNP? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody w codziennej praktyce klinicznej, szczególnie w kontekście kosztów terapii biologicznej? Warto również podkreślić, że żaden pacjent w grupie stapokibartu nie wymagał leczenia ratunkowego kortykosteroidami systemowymi, podczas gdy w grupie placebo jeden pacjent otrzymał doustne kortykosteroidy przez 3 dni między 61. a 63. dniem badania.

Bezpieczeństwo i długoterminowe znaczenie kliniczne

Analizy farmakodynamiczne wykazały, że stapokibart skutecznie modulował markery zapalenia typu 2, powodując znaczące redukcje stężenia chemokiny TARC (thymus and activation-regulated chemokine), całkowitej immunoglobuliny E oraz eotaksyny-3 w osoczu. Stężenie stapokibartu w surowicy osiągnęło plateau po około 20 tygodniach leczenia, co potwierdza odpowiedni schemat dawkowania. Analiza biopsji polipów nosowych wykazała dramatyczną redukcję infiltracji eozynofilowej – liczba i odsetek eozynofili w tkance polipów uległy znaczącej redukcji w grupie stapokibartu w porównaniu do placebo po 24 tygodniach. Immunogenność leku była niska, z niewielkim odsetkiem pacjentów rozwijających przeciwciała przeciwlekowe. W fazie otwartej badania pacjenci, którzy początkowo otrzymywali placebo i zostali przełączeni na stapokibart, doświadczyli szybkiej poprawy, osiągając podobne efekty terapeutyczne jak pacjenci leczeni stapokibartem od początku badania. Utrzymanie efektów terapeutycznych obserwowano przez cały 52-tygodniowy okres leczenia, co sugeruje, że długotrwała terapia stapokibartem może przynosić trwałe korzyści kliniczne.

Profil bezpieczeństwa stapokibartu w badaniu CROWNS-2 był ogólnie korzystny, choć odnotowano pewne specyficzne działania niepożądane wymagające monitorowania. Częstość zdarzeń niepożądanych wyniosła 77,8% w grupie stapokibartu i 69,7% w grupie placebo, przy czym najczęściej obserwowano infekcje górnych dróg oddechowych (20% vs 19,1%), COVID-19 (15,6% vs 7,9%) oraz podejrzenie COVID-19 (2,2% vs 9%). Istotne różnice między grupami dotyczyły występowania bólów stawów (7,8% vs 0%) oraz hiperurykemii (5,6% vs 1,1%), które częściej obserwowano u pacjentów leczonych stapokibartem. Gorączka występowała rzadziej w grupie stapokibartu (2,2% vs 5,6%). Ciężkie działania niepożądane były rzadkie, występując u 2,2% pacjentów w grupie stapokibartu i 1,1% w grupie placebo podczas fazy podwójnie ślepej, 1,7% podczas fazy otwartej i 0,6% podczas okresu obserwacji, przy czym żadne z nich nie zostało uznane za bezpośrednio związane z leczeniem. Ogólna częstość działań niepożądanych związanych z leczeniem wyniosła 17,1% wśród wszystkich pacjentów leczonych stapokibartem. Trzech pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych: jeden w grupie placebo (kołatanie serca) i dwóch w grupie stapokibartu – jeden z powodu hiperurykemii, gruźlicy płuc i zapalenia płuc, drugi z powodu reakcji nadwrażliwości uznane za związane z leczeniem, która manifestowała się przejściowym spadkiem ciśnienia krwi ustępującym samoistnie bez interwencji medycznej. Dodatkowo u jednego pacjenta w grupie stapokibartu odnotowano zapalenie spojówek uznane za związane z leczeniem, co jest znanym działaniem niepożądanym przeciwciał anty-IL-4Rα.

Znaczenie kliniczne wyników badania CROWNS-2 jest nie do przecenienia, szczególnie w kontekście pacjentów z ciężkim, niekontrolowanym CRSwNP, którzy stanowią około 40% wszystkich przypadków tej choroby i doświadczają znacznie gorszej jakości życia związanej ze zdrowiem fizycznym i psychicznym w porównaniu z populacją ogólną. Wielu z tych pacjentów ma również współistniejącą astmę, która może być zaostrzana przez niekontrolowane zapalenie zatok. Stapokibart może być szczególnie użyteczny w grupie pacjentów z eozynofilowym CRSwNP i współistniejącą astmą, gdzie obserwowano najsilniejsze efekty terapeutyczne. Analizy podgrup wykazały konsekwentną poprawę w skali polipów nosowych we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów. U pacjentów z astmą przeprowadzono również analizy eksploracyjne parametrów spirometrycznych, w tym FEV1, FVC i FEF25%-75%, które wykazały tendencję do poprawy czynności płuc. Lek stanowi cenną alternatywę dla pacjentów nieskutecznie leczonych kortykosteroidami lub po wielu operacjach zatok, oferując możliwość uniknięcia inwazyjnych procedur chirurgicznych i systemowej ekspozycji na kortykosteroidy z ich licznymi działaniami niepożądanymi. Należy jednak pamiętać o pewnych ograniczeniach badania – zostało ono przeprowadzone wyłącznie w populacji chińskiej, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje etniczne. Dodatkowo, choroba aspirynowa dróg oddechowych (aspirin-exacerbated respiratory disease) nie była specyficznie rejestrowana ani analizowana podczas okresu wstępnego, choć była uwzględniana w niektórych innych badaniach leków biologicznych. Próba pacjentów bez eozynofilii była zbyt mała, aby definitywnie potwierdzić skuteczność stapokibartu w tej podgrupie, a dla tej populacji nie zaplanowano formalnego testowania hipotez. Mimo tych ograniczeń, stapokibart reprezentuje obiecującą opcję terapeutyczną, która może znacząco zmienić krajobraz leczenia CRSwNP, oferując pacjentom skuteczną i względnie bezpieczną alternatywę dla dotychczasowych metod leczenia, szczególnie w erze rosnącego znaczenia medycyny spersonalizowanej i terapii celowanych w chorobach zapalnych górnych dróg oddechowych.

Podsumowanie

Stapokibart, przeciwciało anty-IL-4Rα, wykazał znaczną skuteczność w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa (CRSwNP). Badanie CROWNS-2 potwierdziło redukcję polipów, poprawę drożności nosa, węchu i jakości życia pacjentów, zwłaszcza z eozynofilowym CRSwNP i astmą. Terapia charakteryzuje się szybkim początkiem działania i korzystnym profilem bezpieczeństwa. Długotrwałe leczenie pozwala uniknąć częstych operacji i stosowania kortykosteroidów. Stapokibart może stać się nowym standardem w terapii CRSwNP w praktyce klinicznej.

Bibliografia

1. Shen S, Yan B, Wang M, et al. Stapokibart for Severe Uncontrolled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps: The CROWNS-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online August 18, 2025. doi:10.1001/jama.2025.12515