Używamy plików cookie

Jak lit wpływa na chorobę Alzheimera?

Badanie opublikowane w czasopiśmie Nature przedstawia kompleksową analizę roli endogennego litu w patogenezie choroby Alzheimera. Przeprowadzono wielopoziomowe badania obejmujące analizy tkanek mózgowych pochodzących od pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) oraz chorobą Alzheimera (AD), badania na modelach mysich oraz eksperymenty in vitro. Wykorzystano zaawansowane techniki analityczne, w tym spektrometrię mas (ICP-MS), laserową ablację ICP-MS (LA-ICP-MS), sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych (snRNA-seq), analizy proteomiczne oraz transmisyjną mikroskopię elektronową.

Populacja badana obejmowała próbki pośmiertne tkanki mózgowej i surowicy od 133 osób bez zaburzeń poznawczych (NCI), 58 pacjentów z MCI oraz 94 pacjentów z AD, pochodzące z kohorty ROSMAP (Religious Orders Study i Rush Memory and Aging Project). Dodatkowo przeanalizowano niezależną kohortę replikacyjną składającą się z 22 przypadków NCI i 21 przypadków AD. W badaniach na modelach zwierzęcych wykorzystano myszy transgeniczne 3xTg niosące mutacje APPSwe i tauP301L oraz knock-in PS1, myszy J20 z mutacjami APP Swedish i Indiana, a także myszy typu dzikiego w różnym wieku. Zwierzęta były karmione dietami z niedoborem litu lub otrzymywały suplementację różnymi solami litu przez okresy od 5 tygodni do 14 miesięcy.

Czy obniżony poziom litu sprzyja neurodegeneracji?

Kluczowym odkryciem było stwierdzenie, że spośród 27 analizowanych metali jedynie lit wykazywał istotnie statystycznie obniżone stężenie w korze przedczołowej zarówno u pacjentów z MCI, jak i AD. Średnie stężenie litu w korze przedczołowej wynosiło 2,36 ng/g u osób zdrowych, podczas gdy u pacjentów z AD było znacząco zredukowane. Stosunek stężenia litu kora/surowica był znacząco zmniejszony w obu grupach pacjentów, podczas gdy w móżdżku, regionie względnie nietkniętym przez patologię AD, nie obserwowano takich zmian. Analiza LA-ICP-MS wykazała 3-4-krotne zagęszczenie litu w złogach amyloidu β, które wzrastało wraz z progresją choroby od MCI do AD. Sekwestracja litu przez złogi amyloidowe prowadziła do zmniejszenia jego biodostępności w tkance mózgowej wolnej od złogów. Niższe poziomy litu w korze korelowały z gorszymi wynikami testów poznawczych, w tym pamięci epizodycznej i semantycznej oraz globalnego indeksu funkcji poznawczych.

Wyniki badań na modelach mysich wykazały, że dieta uboga w lit, powodująca 92% redukcję zawartości litu w pokarmie, prowadziła do 89% spadku stężenia litu w surowicy i 47-52% redukcji w korze mózgowej. Niedobór litu powodował znaczące nasilenie odkładania amyloidu β w hipokampie myszy 3xTg i J20 już po 5 tygodniach diety, z dalszą progresją przy dłuższym stosowaniu. U starzejących się myszy typu dzikiego niedobór litu zwiększał poziomy Aβ42, głównej patogennej formy amyloidu w AD. Akumulacja fosfo-tau wzrosła 3-4-krotnie w neuronach hipokampa, z pojawieniem się struktur podobnych do splątków neurofibrylarnych wybarwiających się tioflawiną S. Niedobór litu powodował również utratę kolców dendrytycznych, zmniejszenie immunoreaktywności synaptofizyny i PSD-95 oraz redukcję grubości osłonek mielinowych z podwyższonym współczynnikiem g-ratio w transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Obserwowano także zmniejszenie liczby oligodendrocytów, komórek progenitorowych oligodendrocytów oraz aksonów.

Jakie zmiany molekularne wywołuje niedobór litu?

Analiza snRNA-seq hipokampa myszy 3xTg z niedoborem litu zidentyfikowała 64 772 jądra komórkowe wysokiej jakości, ujawniając istotne zmiany transkryptomiczne we wszystkich głównych typach komórek mózgowych. W neuronach pobudzających obserwowano obniżenie ekspresji genów związanych z sygnalizacją synaptyczną, w tym Homer1, Grm3, Mef2c i Lrrk2, przy jednoczesnym wzroście ekspresji genów związanych z neurodegeneracją. W oligodendrocytach drastycznie zmniejszona była ekspresja genów mielinowych, takich jak Mbp, Mog, Mag, Plp1 i Opalin. Mikroglej wykazywał przejście ze stanu homeostatycznego do stanu reaktywnego, ze zmniejszoną ekspresją Cx3cr1 i zwiększoną ekspresją Apoe. Co istotne, zmiany transkryptomiczne wywołane niedoborem litu w znacznym stopniu pokrywały się ze zmianami obserwowanymi w biopsyjnych próbkach mózgu pacjentów z patologią AD, szczególnie w przypadku próbek z obecnością zarówno amyloidu, jak i fosfo-tau.

Niedobór litu prowadził do zwiększonej ekspresji i aktywności kinazy GSK3β, z podwyższonym poziomem całkowitego białka GSK3β oraz jego aktywnej formy fosforylowanej na tyrozynie 216. Jednocześnie obserwowano zmniejszenie jądrowej lokalizacji β-kateniny w neuronach, oligodendrocytach i mikrogleju. Hamowanie GSK3β inhibitorami CHIR99021 lub PF-04802367 odwracało wiele patologicznych efektów niedoboru litu. Leczenie CHIR99021 normalizowało odkładanie amyloidu, fosforylację tau, przywracało liczbę oligodendrocytów i ekspresję podstawowego białka mieliny oraz poprawiało zdolność mikrogleju do fagocytozy i degradacji Aβ42. Mikroglej z myszy z niedoborem litu wykazywał zwiększoną produkcję prozapalnych cytokin IL-6, TNF, G-CSF oraz chemokin CCL3, CCL4, CCL5 i CXCL2 po stymulacji lipopolisacharydem. Zdolność mikrogleju do wychwytu i degradacji Aβ42 była znacząco upośledzona, co odwracano poprzez hamowanie GSK3β.

Czy wszystkie sole litu działają tak samo?

Badania nad terapią zastępczą wykazały fundamentalne różnice między solami litu. Analiza przewodnictwa 16 soli litu wykazała, że sole organiczne, szczególnie orotan litu, mają znacznie niższą zdolność jonizacji niż sole nieorganiczne jak węglan litu. Testy wiązania metodą dializy równowagowej potwierdziły, że węglan litu wykazuje wyższe powinowactwo do fibrylli i oligomerów Aβ42 niż orotan litu w szerokim zakresie stężeń. In vivo, lit był silnie skoncentrowany w złogach amyloidowych po podaniu węglanu litu, ale w znacznie mniejszym stopniu po podaniu orotanu litu. Orotan litu skuteczniej podnosił poziom litu w tkance mózgowej wolnej od złogów u myszy 3xTg i J20. Podawanie orotanu litu w dawce 4,3 μEq/l, utrzymującej fizjologiczne stężenie litu w surowicy, niemal całkowicie zapobiegało odkładaniu złogów amyloidu i akumulacji fosfo-tau u dorosłych myszy 3xTg, podczas gdy węglan litu i kontrolny orotan sodu nie wykazywały istotnego efektu w tej samej dawce. U starszych myszy 3xTg leczonych od 9 do 18 miesiąca życia orotan litu znacząco redukował obciążenie złogami amyloidu i gęstość struktur podobnych do splątków neurofibrylarnych, podczas gdy węglan litu nie miał istotnego wpływu. U myszy J20 w wieku 17-22 miesięcy z zaawansowaną patologią amyloidową orotan litu redukował złogi amyloidu o około 70%.

Analiza RNA-seq hipokampa myszy leczonych orotanem litu wykazała obniżenie ekspresji genów związanych z translacją, łańcuchem transportu elektronów, szlakami neurodegeneracji, chorobą Alzheimera, degradacją β-kateniny i sygnalizacją interleukiny-1, przy jednoczesnym wzroście ekspresji genów związanych z organizacją i sygnalizacją synaptyczną, morfogenezą projekcji neuronalnych oraz uczeniem się i pamięcią. Testy behawioralne wykazały, że orotan litu w najniższej dawce niemal całkowicie odwracał utratę pamięci u myszy 3xTg w labiryncie wodnym Morrisa, podczas gdy węglan litu i orotan sodu nie wykazywały istotnych efektów. Orotan litu poprawiał również uczenie się i pamięć przestrzenną u starzejących się myszy J20 z zaawansowaną patologią amyloidową. U starzejących się myszy typu dzikiego leczonych od 12 do 24 miesiąca życia orotan litu niemal całkowicie zapobiegał związanej z wiekiem mikrogliozie i astrogliozie w hipokampie, korze i ciele modzelowatym, redukował produkcję prozapalnych cytokin IL-6 i IL-1β oraz przywracał zdolność mikrogleju do degradacji Aβ42. Orotan litu zapobiegał również związanej z wiekiem utracie kolców dendrytycznych i spadkowi funkcji poznawczych w testach labiryntu wodnego Morrisa i rozpoznawania nowych obiektów. Co kluczowe, długoterminowe podawanie orotanu litu nie zmieniało poziomów azotu mocznikowego, kreatyniny ani hormonu tyreotropowego w surowicy, wskazując na brak toksyczności nerkowej i tarczycowej.

Podsumowanie

Odkrycia te wskazują na fundamentalną fizjologiczną rolę endogennego litu w utrzymaniu homeostazy mózgu i ochronie przed neurodegeneracją. Zaburzenie gospodarki litem, spowodowane jego sekwestracją przez złogi amyloidowe, może stanowić wczesne wydarzenie w kaskadzie patologicznej prowadzącej do choroby Alzheimera. Zastosowanie soli litu o niskim powinowactwie do amyloidu, takich jak orotan litu, otwiera nowe możliwości profilaktyki i terapii choroby Alzheimera oraz łagodzenia zmian neurodegeneracyjnych związanych ze starzeniem się mózgu. Wyniki sugerują potencjał wykorzystania poziomu litu w korze przedczołowej jako wczesnego biomarkera ryzyka rozwoju choroby Alzheimera oraz możliwość zastosowania niskodawkowej terapii orotanem litu jako bezpiecznej strategii profilaktycznej i terapeutycznej w praktyce klinicznej.

Bibliografia

1. Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x