Używamy plików cookie

Czy trimetoprim-sulfametoksazol zwiększa ryzyko ostrej niewydolności oddechowej u młodych pacjentów?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w prowincji Ontario w Kanadzie obejmowało dane administracyjne systemu opieki zdrowotnej z lat 2002–2023. Badacze zastosowali metodologię new-user cohort, czyli analizowali wyłącznie pacjentów rozpoczynających terapię danym antybiotykiem, co pozwoliło zminimalizować zakłócenia wynikające z wcześniejszego leczenia. W celu zrównoważenia grup porównawczych pod względem 84 zmiennych klinicznych wykorzystano technikę overlap weighting opartą na propensity score. Analizowano jedynie pacjentów z ekspozycją na antybiotyk trwającą co najmniej 3 dni, zgodnie z minimalnym zalecanym okresem terapii trimetoprimem-sulfametoksazolem. Warto podkreślić, że FDA już w 2019 roku wydała ostrzeżenie i zmieniła etykietę produktu dotyczącą potencjalnego związku między trimetoprimem-sulfametoksazolem a ostrą niewydolnością oddechową u zdrowych nastolatków i młodych dorosłych, opierając się głównie na ponad 19 opisach przypadków, z których wiele wymagało wentylacji mechanicznej, pozaustrojowej oksygenacji membranowej, transplantacji płuc lub kończyło się zgonem. Dotychczas brakowało jednak dużych badań populacyjnych potwierdzających to ryzyko.

Jaką grupę pacjentów objęło badanie?

Populację badaną stanowili nastolatki i młodzi dorośli w wieku od 10 do poniżej 25 lat, którym po raz pierwszy przepisano doustny trimetoprim-sulfametoksazol, amoksycylinę lub cefalosporyny w aptece ambulatoryjnej. Kohorta porównująca trimetoprim-sulfametoksazol z amoksycyliną obejmowała 575 218 osób, w tym 44 801 użytkowników trimetoprimu-sulfametoksazolu i 530 417 użytkowników amoksycyliny. W grupie amoksycyliny 90,5% pacjentów otrzymywało samą amoksycylinę, a 9,5% amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym. Kohorta porównująca trimetoprim-sulfametoksazol z cefalosporynami liczyła 248 236 osób, w tym 51 197 użytkowników trimetoprimu-sulfametoksazolu i 197 039 użytkowników cefalosporyn. W grupie cefalosporyn najczęściej przepisywano cefaleksynę (74,8%) i cefprozyl (17,6%). W obu kohortach po zastosowaniu ważenia mediana wieku wynosiła 19 lat, a około 72–74% stanowiły kobiety. Większość recept, bo około 71–77%, wystawiali lekarze podstawowej opieki zdrowotnej, a mediana czasu ciągłego stosowania antybiotyków wynosiła 7 dni zarówno dla trimetoprimu-sulfametoksazolu, jak i pozostałych antybiotyków.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony wynik obejmujący 30-dniowe ryzyko wizyty szpitalnej, czyli hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym, z powodu ostrej niewydolności oddechowej, definiowanej jako rozpoznanie ostrej niewydolności oddechowej lub konieczność zastosowania wentylacji mechanicznej, tracheotomii bądź pozaustrojowej oksygenacji membranowej. Wybór tego złożonego punktu końcowego uzasadniono tym, że obejmuje on zarówno rozpoznanie, jak i krytyczne metody leczenia ciężkiej niewydolności oddechowej, uchwytując pełne spektrum jej najpoważniejszych manifestacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poszczególne składowe złożonego punktu końcowego, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w okresie 30 dni. Badanie wykazało, że rozpoczęcie terapii trimetoprimem-sulfametoksazolem wiązało się z istotnie statystycznie wyższym ryzykiem hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności oddechowej w porównaniu zarówno z amoksycyliną, jak i cefalosporynami.

Trzykrotnie wyższe względne ryzyko niewydolności oddechowej

W kohorcie porównującej trimetoprim-sulfametoksazol z amoksycyliną pierwotny punkt końcowy wystąpił u 15 z 44 801 pacjentów rozpoczynających trimetoprim-sulfametoksazol, co odpowiada 0,03%, w porównaniu z 49 z 530 417 pacjentów rozpoczynających amoksycylinę, czyli 0,01%. Po zastosowaniu ważenia statystycznego względne ryzyko wyniosło 2,79, a bezwzględna różnica ryzyka wyniosła 0,02%. W kohorcie porównującej z cefalosporynami zdarzenie wystąpiło u 17 z 51 197 pacjentów stosujących trimetoprim-sulfametoksazol, czyli 0,03%, wobec 21 z 197 039 pacjentów stosujących cefalosporyny, czyli 0,01%. Względne ryzyko wyniosło 2,85, a bezwzględna różnica ryzyka również 0,02%. Number needed to harm, czyli liczba pacjentów, których trzeba leczyć, aby u jednego wystąpiło powikłanie, wynosiła około 4976 dla porównania z amoksycyliną i około 4046 dla porównania z cefalosporynami. Mediana czasu od rozpoczęcia terapii trimetoprimem-sulfametoksazolem do wystąpienia ostrej niewydolności oddechowej wynosiła 9 dni w obu kohortach. Wyniki były spójne w licznych analizach wrażliwości, w tym w analizie z negatywnym punktem końcowym oraz w analizie case-crossover, która wykazała iloraz szans wynoszący 1,45 i była istotna statystycznie.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania populacyjnego obejmującego ponad 750 000 nastolatków i młodych dorosłych wspierają i wzmacniają ostrzeżenie FDA z 2019 roku dotyczące potencjalnego związku między trimetoprimem-sulfametoksazolem a ostrą niewydolnością oddechową u zdrowych młodych osób. Chociaż bezwzględne ryzyko jest bardzo niskie, konsekwencje tego powikłania mogą być skrajnie ciężkie, obejmując konieczność wentylacji mechanicznej, pozaustrojowej oksygenacji membranowej, transplantacji płuc, a nawet zgon. Podejrzewa się, że niewielka część pacjentów może być genetycznie predysponowana do tego powikłania poprzez warianty genów immunologicznych, takich jak HLA-B07:02 i HLA-C07:02, oraz polimorfizmy enzymów metabolizujących leki, które mogą upośledzać metabolizm leku i prowadzić do powstawania toksycznych metabolitów pośrednich wywołujących ciężką reakcję immunologiczną. Alternatywnie ostra niewydolność oddechowa może wynikać z samej infekcji wyjściowej, a nie z działania leku.

Badacze podkreślają konieczność starannego rozważania stosunku korzyści do ryzyka przy przepisywaniu trimetoprimu-sulfametoksazolu młodym pacjentom, szczególnie gdy dostępne są alternatywne antybiotyki o podobnym spektrum działania, takie jak amoksycylina czy cefalosporyny. Szczególną ostrożność należy zachować u młodych, zdrowych osób bez chorób współistniejących, przy dłuższych terapiach oraz gdy trimetoprim-sulfametoksazol nie jest koniecznym lekiem pierwszego wyboru. Lekarze powinni informować młodych pacjentów o konieczności pilnego zgłaszania nasilającej się duszności, przyspieszenia oddechu, spadku tolerancji wysiłku, objawów hipoksji oraz szybkiego pogorszenia stanu ogólnego. Wyniki sugerują również potrzebę aktualizacji zaleceń terapeutycznych i monografii produktów leczniczych oraz dalszych badań, w tym badań genetycznych, które pozwoliłyby zidentyfikować osoby o podwyższonym ryzyku tego powikłania. Należy jednak pamiętać, że badanie miało charakter obserwacyjny i nie dowodzi związku przyczynowego, a analizowano głównie krótkie ekspozycje na trimetoprim-sulfametoksazol typowe dla ostrych infekcji, bez danych o długoterminowym stosowaniu częstym w terapii trądziku.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Kanadzie na ponad 750 000 pacjentów w wieku 10–25 lat wykazało, że trimetoprim-sulfametoksazol zwiększa niemal trzykrotnie względne ryzyko ostrej niewydolności oddechowej w porównaniu z amoksycyliną i cefalosporynami. Bezwzględne ryzyko pozostaje niskie (0,02%), jednak powikłania mogą wymagać wentylacji mechanicznej, ECMO lub transplantacji płuc. Objawy rozwijają się średnio po 9 dniach od rozpoczęcia terapii. Przy przepisywaniu TMP-SMX młodym, zdrowym pacjentom warto rozważyć alternatywne antybiotyki i poinformować o konieczności zgłaszania nasilającej się duszności czy spadku tolerancji wysiłku. Wyniki wspierają ostrzeżenie FDA i sugerują potrzebę aktualizacji zaleceń terapeutycznych.

Bibliografia

Fatemeh Ahmadi,  Eric McArthur, Facundo Garcia-Bournissen, et al. Trimethoprim-Sulfamethoxazole and Acute Respiratory Failure in Adolescents and Young Adults.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2841772