Używamy plików cookie

Idiopatyczna plamica małopłytkowa – czy nowe podejście do leczenia jest możliwe?

Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) stanowi nabyte schorzenie autoimmunologiczne charakteryzujące się niską liczbą płytek krwi poniżej 100 × 10⁹/L oraz podwyższonym ryzykiem krwawień. Dotychczasowe podejście terapeutyczne opiera się na leczeniu pierwszej linii obejmującym glikokortykosteroidy oraz dożylne immunoglobuliny, które choć zapewniają szybki wzrost liczby płytek, nie oferują trwałej remisji u znacznej części pacjentów. W przypadku niepowodzenia terapii pierwszej linii stosuje się leczenie drugiej linii, które obejmuje agonistów receptora trombopoetyny (TPO-RA) takich jak romiplostim, eltrombopag, avatrombopag i hetrombopag, a także rekombinowaną ludzką trombopoetynę (rhTPO). Alternatywne metody leczenia obejmują splenektomię oraz leki hamujące niszczenie płytek, takie jak przeciwciało anty-CD20 - rytuksymab i inhibitor kinazy tyrozynowej śledziony - fostamatinib. Rekombinowana ludzka trombopoetyna została zatwierdzona w Chinach w 2010 roku jako terapia drugiej linii u dorosłych pacjentów z ITP w stałej dawce 300 U/kg/dobę przez maksymalnie 14 dni. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na bezpieczeństwie i skuteczności rhTPO w stałym dawkowaniu przez okres dwóch tygodni, jednak brakowało danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa schematów zmiennego dawkowania rhTPO w okresach dłuższych niż dwa tygodnie. Czy wyniki nowego badania mogą zmienić podejście do leczenia ITP? Jakie korzyści może przynieść indywidualizacja dawkowania rhTPO?

Projekt badania TE-ITP – jak zaplanowano analizę?

Badanie TE-ITP zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane aktywnym komparatorem (eltrombopag) badanie kliniczne przeprowadzone w 12 ośrodkach w Chinach. Do badania włączono dorosłych pacjentów (≥18 lat) z ITP trwającą co najmniej trzy miesiące, z liczbą płytek poniżej 30 × 10⁹/L. Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie leków na ITP, w tym glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych, pod warunkiem, że dawki były stabilne przez co najmniej miesiąc przed randomizacją. Kryteria wykluczenia obejmowały oporną ITP definiowaną jako brak odpowiedzi na terapię pierwszej linii, leki stymulujące płytki i rytuksymab w terapii drugiej linii, splenektomię lub nawrót pooperacyjny, otrzymywanie jakiegokolwiek leku zwiększającego płytki w ciągu 30 dni, znaną nieadekwatną odpowiedź na rhTPO i TPO-RA, historię nowotworów złośliwych, nieprawidłowe parametry wątrobowe i nerkowe, pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub wirusowi niedoboru odporności nabytej, pozytywny HBsAg z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B >1000 cps/ml, zakrzepicę tętniczą i żylną lub skłonność do zakrzepicy w ciągu roku oraz ciążę lub karmienie piersią. Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej rhTPO lub eltrombopag, z randomizacją stratyfikowaną według wyjściowej liczby płytek (≥ lub <20 × 10⁹/L). Dawka początkowa wynosiła 300 lub 600 U/kg/dobę dla rhTPO oraz 25 lub 50 mg/dobę dla eltrombopagu u pacjentów z liczbą płytek odpowiednio ≥ i <20 × 10⁹/L. Dawkowanie było korygowane tygodniowo w celu utrzymania liczby płytek na poziomie 50-250 × 10⁹/L, z maksymalną dawką 600 U/kg/dobę dla rhTPO i 75 mg/dobę dla eltrombopagu. Badanie składało się z 6-tygodniowego okresu leczenia oraz 20-tygodniowego okresu obserwacji. Podczas okresu leczenia dozwolone były terapie ratunkowe, w tym glikokortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny i transfuzje płytek. Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego wzrostu liczby płytek ≥50 × 10⁹/L, mierzony w odstępach co najmniej 2 dni. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów z liczbą płytek ≥50 × 10⁹/L do 6. tygodnia, odsetek odpowiedzi ogólnej i całkowitej, czas do odpowiedzi, odsetek pacjentów wymagających terapii ratunkowej oraz częstość krwawień i działań niepożądanych.

Między listopadem 2022 a styczniem 2024 roku przebadano 318 pacjentów, z których 157 zostało zrandomizowanych (105 do grupy rhTPO, 52 do grupy eltrombopagu). Planowana analiza pośrednia została przeprowadzona w grudniu 2023 roku, gdy główny punkt końcowy był dostępny u pierwszych 105 włączonych pacjentów, wykazując medianę czasu do pierwszej liczby płytek ≥50 × 10⁹/L wynoszącą 7 dni w grupie rhTPO w porównaniu z 15 dniami w grupie eltrombopagu (p<0,001). Na podstawie wyników analizy pośredniej stwierdzono, że liczba włączonych pacjentów (157) zapewniała 90% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej z poziomem alfa 0,05, w związku z czym zaprzestano dalszej rekrutacji pacjentów. Mediana wieku pacjentów wynosiła 52 lata (IQR: 36-59), a 66,2% stanowiły kobiety. Charakterystyki wyjściowe były podobne w obu grupach, przy czym 57,1% pacjentów w grupie rhTPO i 57,7% w grupie eltrombopagu miało wyjściową liczbę płytek <20 × 10⁹/L. Mediana czasu trwania ITP wynosiła 1,0 roku w grupie rhTPO i 1,1 roku w grupie eltrombopagu. Zgodnie z klasyfikacją ITP, 47,6% pacjentów w grupie rhTPO i 48,1% w grupie eltrombopagu miało przetrwałą ITP (3-12 miesięcy), podczas gdy 52,4% i 51,9% miało przewlekłą ITP (ponad 12 miesięcy). Odsetek pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie ITP wynosił 33,3% w grupie rhTPO i 30,8% w grupie eltrombopagu. „Nasze wyniki sugerują, że zoptymalizowany schemat rhTPO z indywidualizowanym dawkowaniem opartym na odpowiedzi płytkowej wykazał szybsze podniesienie płytek i niższe ryzyko krwawienia niż eltrombopag" – piszą autorzy badania. Odsetek pacjentów, którzy nie ukończyli 6-tygodniowego leczenia, był wyższy w grupie eltrombopagu (30,8%) niż w grupie rhTPO (11,4%), przy czym w grupie eltrombopagu 37,5% przerwań było spowodowanych brakiem skuteczności, 18,8% wycofaniem zgody, 18,8% utratą kontaktu, 12,5% działaniami niepożądanymi i 12,5% naruszeniami protokołu.

Skuteczność terapii – jakie wyniki osiągnięto?

Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek ≥50 × 10⁹/L wynosiła 7 dni (95% CI 6,0-7,0) w grupie rhTPO w porównaniu z 15 dniami (95% CI 9,0-25,0) w grupie eltrombopagu (p<0,001). Współczynnik hazardu wynosił 0,36 (95% CI 0,24-0,54), co wskazuje na znaczącą przewagę rhTPO. W analizie podgrup uwzględniającej tylko pacjentów z wyjściową liczbą płytek <20 × 10⁹/L mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek wynosiła 7 dni w grupie rhTPO w porównaniu z 12 dniami w grupie eltrombopagu (p<0,001, HR 0,34). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥20 × 10⁹/L mediana czasu wynosiła 7 dni w grupie rhTPO w porównaniu z 19 dniami w grupie eltrombopagu (p<0,001, HR 0,39). Odsetek pacjentów osiągających liczbę płytek ≥50 × 10⁹/L co najmniej raz do 6. tygodnia był znacząco wyższy w grupie rhTPO (96,2% vs 65,4%, p<0,001). Grupa rhTPO wykazywała także wyższe wskaźniki odpowiedzi ogólnej definiowanej jako liczba płytek ≥30 × 10⁹/L i co najmniej podwojenie wartości wyjściowej w dwóch kolejnych ocenach oddzielonych co najmniej 7 dniami bez krwawienia w tygodniach 1, 2, 4 i 6 (odpowiednio 63,8% vs 26,9%, 81,0% vs 38,5%, 85,7% vs 57,7% i 87,6% vs 61,5%) oraz odpowiedzi całkowitej definiowanej jako liczba płytek ≥100 × 10⁹/L w dwóch kolejnych ocenach oddzielonych co najmniej 7 dniami bez krwawienia (33,3% vs 9,6%, 52,4% vs 17,3%, 59,0% vs 32,7% i 67,6% vs 32,7%). Czas do odpowiedzi był krótszy w grupie rhTPO (mediana 7,0 dni vs 19,0 dni, p<0,001), podobnie jak czas do odpowiedzi całkowitej (13,0 dni vs nieosiągnięty, p<0,001). Czas trwania liczby płytek ≥50 × 10⁹/L był dłuższy w grupie rhTPO (22,0 dni vs 16,0 dni, p<0,001). Nie stwierdzono różnic w skuteczności ocenianej po czterech lub sześciu miesiącach między grupami. 

Bezpieczeństwo terapii – jakie działania niepożądane odnotowano?

Analiza bezpieczeństwa wykazała korzystny profil rhTPO w porównaniu z eltrombopagiem. Działania niepożądane jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 45,7% pacjentów w grupie rhTPO w porównaniu z 60,8% w grupie eltrombopagu. Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2, przy czym w grupie rhTPO nie odnotowano żadnych działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego, podczas gdy w grupie eltrombopagu jeden pacjent (2,0%) doświadczył działań niepożądanych stopnia 3 (krwotok śródczaszkowy i udar mózgu). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie rhTPO były infekcje górnych dróg oddechowych (10,5%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (6,7%), wybroczyny/petechia (5,7%) oraz wzrost ciśnienia krwi (5,7%). W grupie eltrombopagu najczęstszymi działaniami niepożądanymi były wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (17,6%), infekcje górnych dróg oddechowych (15,7%) oraz wzrost całkowitej bilirubiny (13,7%). Szczególnie istotne jest to, że zaburzenia czynności wątroby były częstsze w grupie eltrombopagu, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z chorobami wątroby. Częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych była niska i podobna w obu grupach (rhTPO 1,0% vs eltrombopag 2,0%). Jeden pacjent w każdej grupie doświadczył zdarzeń zakrzepowo-zatorowych podczas okresu leczenia, przy czym w grupie rhTPO leczenie zostało zawieszone z powodu zakrzepicy żył głębokich, ale wznowione po terapii przeciwzakrzepowej, natomiast w grupie eltrombopagu jeden pacjent rozwinął udar mózgu, co doprowadziło do przerwania leczenia eltrombopagiem i wycofania z badania. Nie zgłoszono żadnych zgonów w żadnej z grup. Krwawienie było oceniane przy użyciu skali krwawień Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), gdzie stopień 0 oznacza brak krwawienia, stopień 1 – petechie, stopień 2 – łagodną utratę krwi, stopień 3 – znaczną utratę krwi, a stopień 4 – wyniszczającą utratę krwi.

Ryzyko krwawienia było znacząco niższe w grupie rhTPO, z redukcją o 47,7% w porównaniu z grupą eltrombopagu (OR 0,523, 95% CI 0,360-0,758; p<0,001). Na początku badania częstość krwawień była porównywalna między grupami rhTPO i eltrombopagu (42,9% vs 42,3%), jednak obserwowano malejący trend w odsetku pacjentów z krwawieniem od początku do 6. tygodnia w obu grupach, z wyraźną przewagą rhTPO. Profil czasowy zdarzeń krwotocznych także różnił się między grupami – w grupie rhTPO remisja krwawień następowała wcześniej. Częstość niepowodzenia leczenia definiowanego jako liczba płytek <30 × 10⁹/L po czterech tygodniach leczenia najwyższą dawką, poważne zdarzenie krwotoczne lub zmiana terapii z powodu nietolerowanych toksyczności lub krwawienia była znacząco niższa w grupie rhTPO (6,7% vs 28,8%, p<0,001). Odsetek pacjentów wymagających terapii ratunkowej był również mniejszy (15,2% vs 28,8%, p=0,044). Wśród pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie ITP na początku badania, odsetek tych, którzy zmniejszyli lub przerwali leczenie podstawowe, wynosił 91,4% w grupie rhTPO w porównaniu z 81,3% w grupie eltrombopagu. Liczba płytek była oceniana trzy razy w tygodniu do momentu osiągnięcia liczby płytek ≥50 × 10⁹/L, a następnie tygodniowo podczas okresu leczenia, z obserwacją pacjentów do 180. dnia. Czy te wyniki mogą wpłynąć na zmianę wytycznych leczenia ITP? Jakie praktyczne implikacje może to mieć dla codziennej praktyki klinicznej?

Mechanizm działania i ograniczenia badania – co warto wiedzieć?

Mechanizm działania rhTPO może tłumaczyć jego szybszy początek działania w porównaniu z eltrombopagiem. Rekombinowana ludzka trombopoetyna może działać na wszystkie etapy tworzenia megakariocytów, włączając poliploidię i dojrzewanie dla szybkiego uwalniania płytek (czas wymagany dla megakariocytów do ukończenia poliploidyzacji, dojrzenia i uwolnienia płytek wynosi około 5 dni u ludzi), podczas gdy eltrombopag działa we wcześniejszych etapach tworzenia megakariocytów, tj. stymulacji komórek progenitorowych i różnicowania. Wyniki tego badania są szczególnie istotne w kontekście indywidualizowanego podejścia do leczenia ITP, które jest zalecane dla TPO-RA. Badanie potwierdza skuteczność stosowania rhTPO dostosowanego do indywidualnych warunków pacjenta, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia i być może w sytuacjach nagłych. Niższa częstość nieprawidłowych funkcji wątroby w grupie rhTPO zachęca do stosowania rhTPO u pacjentów z ITP z chorobami wątroby, co może być związane z mechanizmem działania eltrombopagu, który może hamować transporter anionów organicznych OATP1B1 i glukuronozylotransferazę UGT1A1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. Czas do pierwszego wzrostu liczby płytek ≥50 × 10⁹/L w grupie eltrombopagu w tym badaniu (15 dni) jest porównywalny z tym raportowanym dla hetrombopagu w dawce 5 mg dziennie u chińskich pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie z powodu ITP. Warto również zauważyć, że ten czas (7 dni) wydaje się krótszy niż 9 dni raportowanych dla rozpoczynania leczenia rhTPO w dawce 300 U/kg.

Badanie TE-ITP ma jednak pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Po pierwsze, otwarta konstrukcja badania może wprowadzać potencjalne ryzyko błędu systematycznego, choć zostało ono zminimalizowane poprzez scentralizowaną randomizację i zastosowanie jednolitych, predefiniowanych kryteriów odpowiedzi oraz standardowych procedur operacyjnych w każdym ośrodku. Po drugie, badanie nie oceniało zmian w jakości życia, co stanowi ważny aspekt dla pacjentów z ITP. Po trzecie, wykluczono pacjentów z oporną ITP, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na tę populację pacjentów. Wreszcie, chociaż czas leczenia został wydłużony do 6 tygodni, nadal konieczne są badania długoterminowe, takie jak te trwające 24 tygodnie, w celu dalszej weryfikacji trwałej skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa rhTPO i eltrombopagu. Wielkość próby została oszacowana na podstawie założeń dotyczących mediany czasu do pierwszej liczby płytek ≥50 × 10⁹/L wynoszącej 8 dni dla rhTPO i 13 dni dla eltrombopagu, z 80% mocą wykrycia współczynnika hazardu 0,61 przy użyciu testu log-rank na dwustronnym poziomie istotności 0,05. Przewidywana wielkość próby wynosiła 175 pacjentów (117 w grupie rhTPO, 58 w grupie eltrombopagu). Ogólny błąd typu I (0,05) był kontrolowany przy użyciu metody Peto (pierwszy alfa 0,001, drugi alfa 0,050). Mimo tych ograniczeń, badanie dostarcza ważnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo indywidualizowanego dawkowania rhTPO w leczeniu ITP. Wyniki mogą mieć istotne implikacje dla przyszłych wytycznych leczenia oraz decyzji klinicznych, szczególnie u pacjentów wymagających szybkiej interwencji i/lub z ryzykiem powikłań wątrobowych, a także mogą prowadzić lekarzy w podejmowaniu decyzji o dostosowanej terapii ITP.

Podsumowanie

Badanie TE-ITP wskazuje, że rekombinowana ludzka trombopoetyna (rhTPO) zapewnia szybszy wzrost liczby płytek i mniejsze ryzyko krwawień w porównaniu z eltrombopagiem. Indywidualizowane dawkowanie rhTPO może poprawić skuteczność terapii, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych i chorobami wątroby. Wyniki potwierdzają, że rhTPO może być wartościową opcją w drugiej linii leczenia ITP. Dla lekarzy oznacza to możliwość lepszego dostosowania terapii do potrzeb pacjenta.

Bibliografia

1. Dose-optimised recombinant human thrombopoietin versus eltrombopag in patients with immune thrombocytopenia: a multicenter, randomised controlled trial (The TE-ITP Study). Chen, Yunfei et al. eClinicalMedicine, Volume 87, 103459