Używamy plików cookie

Co to jest ALS i dlaczego badania są tak pilne?

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) pozostaje jedną z najbardziej wyniszczających chorób neurodegeneracyjnych, charakteryzującą się postępującą utratą funkcji ruchowych, zaburzeniami mowy, połykania i oddychania. Przy średniej przeżywalności wynoszącej zaledwie 2-3 lata od wystąpienia pierwszych objawów i ograniczonych opcjach terapeutycznych, poszukiwanie skutecznych metod leczenia stanowi pilny problem medyczny. Niedawno opublikowane wyniki badania klinicznego z zastosowaniem zilukoplanu - inhibitora dopełniacza C5 - przynoszą jednak rozczarowujące wnioski dotyczące tego obiecującego kierunku badań.

„Etiologia ALS pozostaje nieznana, ale procesy neurozapalne i aktywacja dopełniacza mogą odgrywać istotną rolę w progresji choroby" – piszą autorzy badania. Ta obserwacja stanowiła podstawę do przeprowadzenia randomizowanego badania klinicznego w ramach platformy HEALEY ALS, które miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa zilukoplanu u pacjentów z ALS.

Zilukoplan to małopeptydowy inhibitor dopełniacza C5, który blokuje aktywację końcowej drogi dopełniacza i powstawanie kompleksu atakującego błonę komórkową, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniom tkanek i śmierci komórek. Lek ten został niedawno zatwierdzony do leczenia miastenii gravis z dodatnimi przeciwciałami przeciwko receptorowi acetylocholiny, co dawało nadzieję na jego skuteczność również w ALS.

Jak przeprowadzono badanie kliniczne zilukoplanu?

Badanie przeprowadzono jako część wieloośrodkowej platformy HEALEY ALS, która umożliwia testowanie wielu terapii przy wspólnej infrastrukturze i użyciu grupy placebo z różnych ramion badawczych. W badaniu wzięło udział 162 uczestników, z których 122 (75,3%) przydzielono losowo do grupy otrzymującej zilukoplan, a 40 (24,7%) do grupy otrzymującej placebo specyficzne dla tego ramienia badania. Dodatkowo, 124 uczestników przydzielonych do placebo w innych ramionach badania zostało włączonych do analizy. Badanie przeprowadzono w 54 ośrodkach Northeast ALS Consortium w USA w okresie od 17 sierpnia 2020 r. do 4 maja 2022 r.

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 3:1 do grupy zilukoplanu lub placebo w warstwach stosowania edarawonu i/lub riluzolu. Uczestnicy otrzymywali zilukoplan w dawce 0,3 mg/kg lub placebo podawane codziennie podskórnie przez planowany okres 24 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana w nasileniu choroby mierzona za pomocą zrewidowanej skali funkcjonalnej ALS (ALSFRS-R) oraz przeżywalność, analizowane przy użyciu bayesowskiego modelu parametrów współdzielonych.

Wyniki badania były jednoznaczne – zilukoplan nie wykazał skuteczności w spowalnianiu progresji ALS. „Szacowany współczynnik tempa choroby (DRR) wspólny dla ALSFRS-R i przeżywalności wynosił 1,08 (95% przedział wiarygodności, 0,87-1,31; prawdopodobieństwo wyższości a posteriori, 0,24)" - raportują badacze. Wartość DRR mniejsza niż 1 wskazywałaby na spowolnienie progresji choroby w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną, jednak uzyskana wartość wskazuje na brak korzyści terapeutycznych.

Co istotne, badanie zostało przerwane wcześniej z powodu osiągnięcia kryterium braku skuteczności podczas czwartej analizy interim w lutym 2022 roku. W tym momencie wszyscy 162 uczestnicy zostali zrandomizowani, a 115 (71,0%) ukończyło 24-tygodniową ocenę. Prawdopodobieństwo a posteriori, że leczenie spowolniło progresję choroby o co najmniej 10%, wynosiło zaledwie 0,05, co spełniało predefiniowane kryterium przerwania.

Warto podkreślić, że brak skuteczności zilukoplanu nie może być przypisany niewystarczającemu zahamowaniu układu dopełniacza. „Podobnie jak w poprzednich badaniach zilukoplanu u osób z uogólnioną miastenią gravis, immunozależną miopatią martwiczą i napadową nocną hemoglobinurią, w naszym badaniu zaobserwowano całkowite zahamowanie dopełniacza w osoczu" – zaznaczają autorzy. Zahamowanie dopełniacza w osoczu wynosiło ogólnie 92% lub więcej przy każdej planowanej wizycie, co sugeruje całkowite zahamowanie dopełniacza.

Również drugorzędowe punkty końcowe nie wykazały istotnych różnic między grupami. Średnia 24-tygodniowa zmiana w całkowitym wyniku ALSFRS-R, wynikach dynamometrii ręcznej kończyn górnych i dolnych, powolnej pojemności życiowej oraz poziomach neurofilamentu light chain (biomarker uszkodzenia neuronów) nie różniła się między grupami zilukoplanu i placebo. Analizy podgrup dla nachylenia ALSFRS-R przy użyciu frekwentystycznego modelu losowych nachyleń również nie wykazały różnic.

„Wyniki badania, w połączeniu z niedawnymi negatywnymi badaniami ravulizumabu i pegcetakoplanu w ALS, podważają rolę inhibicji dopełniacza jako strategii leczenia ALS" – konkludują badacze. Podkreślają jednocześnie, że dowody przedkliniczne dla potencjalnych leków w ALS często nie znajdują potwierdzenia w badaniach klinicznych, co może wynikać z ograniczeń modeli zwierzęcych, klinicznej heterogeniczności choroby lub innych czynników.

Czy inhibicja dopełniacza to przyszłość terapii?

Czy istnieje możliwość, że inhibicja dopełniacza mogłaby być skuteczna w określonych podgrupach pacjentów z ALS? Badacze przyznają, że ALS jest chorobą heterogeniczną i aktywacja dopełniacza może odgrywać różne role na różnych etapach choroby lub w specyficznych podgrupach. Niestety, obecne badanie obejmowało stosunkowo szeroką populację pacjentów z ALS i nie miało wystarczającej mocy statystycznej, aby zidentyfikować podgrupy uczestników, którzy mogliby odnieść korzyści z leczenia.

Pomimo rozczarowujących wyników dotyczących skuteczności, badanie przyniosło cenne informacje na temat bezpieczeństwa zilukoplanu. Prawie wszyscy uczestnicy w grupie zilukoplanu (116 z 122 [95,1%]) i grupie wspólnego placebo (146 z 163 [89,6%]) zgłosili co najmniej jedno zdarzenie niepożądane powstałe w trakcie leczenia (TEAE) podczas badania. Większość z nich nie prowadziła do modyfikacji lub przerwania dawkowania leku badanego i nie była uważana za związaną z leczeniem. Najczęstszymi TEAE w grupie zilukoplanu były upadki (39 [32,0%]), osłabienie mięśni (29 [23,8%]), siniaki w miejscu wstrzyknięcia (22 [18,0%]) i neuromiopatia (22 [18,0%]).

Profil bezpieczeństwa był zdominowany przez zdarzenia zgodne z podstawową chorobą, a najczęstszą przyczyną zgonu była niewydolność oddechowa. „Częstość występowania niewydolności oddechowej w ramieniu zilukoplanu wynosiła 19,76 na 100 pacjentolat; było to zgodne z naturalnym przebiegiem choroby ALS z obserwowaną częstością bazową 23,19 na 100 pacjentolat u pacjentów z ALS w analizie kohortowej danych z USA" – podkreślają autorzy. Nie zidentyfikowano nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa związanych z zilukoplanem.

Na uwagę zasługuje również zastosowana w badaniu metodologia platformy badawczej, która umożliwiła efektywne testowanie kilku terapii jednocześnie poprzez współdzieloną infrastrukturę badania i wykorzystanie wspólnej grupy placebo. Dzięki wcześniejszemu przerwaniu badania z powodu braku skuteczności zaoszczędzono czas i zasoby, zmniejszono niepotrzebne obciążenie uczestników badania i umożliwiono im potencjalne uczestnictwo w innych badaniach klinicznych.

„Podejście oparte na analizie interim (porównawczej) zapewniło wyniki badania około 5 miesięcy wcześniej niż początkowo przewidywany czas zakończenia badania" – podkreślają autorzy. Dzięki zatrzymaniu badania z powodu braku skuteczności uczestnikom zaoszczędzono 279 wizyt badawczych i łącznie 14 620 dawek badanego produktu. Porównanie rzeczywistego i przewidywanego harmonogramu badania pokazuje, że między rzeczywistą datą ostatniej wizyty ostatniego pacjenta po analizie interim (5 maja 2022 r.) a przewidywaną datą ostatniej wizyty ostatniego pacjenta dla pełnego 24-tygodniowego okresu obserwacji (24 października 2022 r.), odbyłoby się dodatkowo 29 wizyt w randomizowanej, kontrolowanej placebo części badania i 250 wizyt w fazie przedłużenia otwartej próby.

Jakie wnioski płyną dla przyszłych badań?

Badanie to wpisuje się w szerszy kontekst badań nad inhibitorami dopełniacza w ALS. Warto zauważyć, że inhibicja dopełniacza jest skuteczną strategią terapeutyczną w innych chorobach neurologicznych, takich jak miastenia gravis. W tym schorzeniu zatwierdzone opcje leczenia obejmują trzy inhibitory dopełniacza C5: zilukoplan, eculizumab i ravulizumab. Fakt, że te same leki wykazują skuteczność w jednej chorobie neurologicznej, ale nie w innej, podkreśla złożoność patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych i konieczność bardziej ukierunkowanego podejścia do opracowywania terapii.

Jakie są zatem perspektywy dla pacjentów z ALS? Czy istnieją inne obiecujące kierunki badań? Obecne opcje terapeutyczne dla ALS są ograniczone i mają jedynie umiarkowany wpływ na przebieg choroby. Riluzol, jeden z niewielu zatwierdzonych leków na ALS, wydłuża przeżycie o około 2-3 miesiące, podczas gdy edarawon wykazał niewielkie spowolnienie progresji choroby u wyselekcjonowanej grupy pacjentów. Najnowsze badania koncentrują się na różnych mechanizmach patogenetycznych, w tym na zaburzeniach metabolizmu RNA, stresu oksydacyjnego, dysfunkcji mitochondriów i procesach zapalnych.

Dane te potwierdzają, że skuteczne zahamowanie dopełniacza nie przekłada się na korzystny wpływ na progresję ALS" – stwierdzają badacze. Ta obserwacja sugeruje, że mimo iż procesy zapalne mogą odgrywać rolę w ALS, sama inhibicja dopełniacza może nie być wystarczająca do modyfikacji przebiegu choroby. Możliwe, że skuteczne podejście terapeutyczne będzie wymagało jednoczesnego celowania w kilka mechanizmów patogenetycznych lub bardziej precyzyjnego doboru pacjentów na podstawie biomarkerów lub profili genetycznych.

Warto również zwrócić uwagę na metodologiczne aspekty tego badania, które reprezentuje nowoczesne podejście do prowadzenia badań klinicznych. Platforma HEALEY ALS umożliwia testowanie wielu terapii jednocześnie, co znacznie przyspiesza proces oceny nowych leków. „Podejście platformowe pozwoliło na efektywność między ramionami leczenia poprzez wspólną infrastrukturę badania i wykorzystanie wspólnej grupy placebo" – podkreślają autorzy. Ten model badań klinicznych może stanowić wzór dla przyszłych badań nad rzadkimi chorobami neurodegeneracyjnymi, gdzie rekrutacja pacjentów i czas są krytycznymi czynnikami.

Badanie zilukoplanu w ALS dostarcza również cennych informacji na temat znaczenia analiz interim w badaniach klinicznych. Wcześniejsze przerwanie badania z powodu braku skuteczności pozwoliło zaoszczędzić zasoby i zmniejszyć obciążenie uczestników. „Analizy interim są prowadzone w ramach protokołu głównego z możliwością wcześniejszego zatrzymania ramienia badania z powodu braku skuteczności, jeśli spełnione są predefiniowane kryteria" – wyjaśniają badacze. To podejście może być szczególnie wartościowe w badaniach nad chorobami o szybkim postępie, takimi jak ALS, gdzie czas jest niezwykle cenny zarówno dla pacjentów, jak i badaczy.

Czy można było przewidzieć brak skuteczności zilukoplanu na podstawie wyników badań przedklinicznych? Autorzy zwracają uwagę na rozbieżność między obiecującymi wynikami badań na modelach zwierzęcych a wynikami badań klinicznych. „Dowody przedkliniczne dla potencjalnych leków w ALS często nie znajdują potwierdzenia w badaniach klinicznych, co może wynikać z różnych przyczyn, w tym ograniczeń modeli zwierzęcych, klinicznej heterogeniczności choroby lub innych czynników" – zauważają. Ta obserwacja podkreśla potrzebę opracowania lepszych modeli przedklinicznych, które dokładniej odzwierciedlałyby złożoność ludzkiej patofizjologii ALS.

Podsumowując, wyniki badania klinicznego zilukoplanu w ALS, mimo że negatywne w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej, dostarczają cennych informacji na temat patofizjologii choroby, bezpieczeństwa leku oraz metodologii badań klinicznych. Przyszłe badania powinny koncentrować się na lepszym zrozumieniu heterogeniczności ALS, identyfikacji biomarkerów odpowiedzi na leczenie oraz opracowaniu terapii celujących w kilka mechanizmów patogenetycznych jednocześnie.

Dla lekarzy opiekujących się pacjentami z ALS, wyniki te podkreślają trudności w opracowaniu skutecznych terapii dla tej wyniszczającej choroby i konieczność kontynuowania badań nad nowymi podejściami terapeutycznymi. Jednocześnie badanie to pokazuje, jak ważne jest prowadzenie rygorystycznych badań klinicznych z odpowiednim projektem i analizami, aby uniknąć narażania pacjentów na nieskuteczne terapie i umożliwić efektywne wykorzystanie ograniczonych zasobów badawczych.

Podsumowanie

Badanie kliniczne zilukoplanu, inhibitora dopełniacza C5, przeprowadzone w ramach platformy HEALEY ALS, nie wykazało skuteczności w spowalnianiu progresji stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Pomimo całkowitego zahamowania aktywności dopełniacza w osoczu, zilukoplan nie wpłynął na tempo choroby mierzone skalą ALSFRS-R i przeżywalność. Badanie przerwano wcześniej z powodu braku skuteczności, co pozwoliło zaoszczędzić czas i zasoby. Profil bezpieczeństwa był zgodny z naturalnym przebiegiem ALS, bez nieoczekiwanych działań niepożądanych. Wyniki, wraz z innymi negatywnymi badaniami inhibitorów dopełniacza w ALS, kwestionują rolę tej strategii terapeutycznej w leczeniu choroby, podkreślając jednocześnie wartość platformowych badań klinicznych w przyspieszaniu oceny potencjalnych terapii.

Bibliografia

1. Paganoni S, Fournier CN, Macklin EA, et al. Efficacy and Safety of Zilucoplan in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(2):e2459058. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.59058