Używamy plików cookie

Krwotok wewnątrzgałkowy w AMD - skala problemu i najnowsze dowody

Wysiękowa postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) stanowi jedną z głównych przyczyn nieodwracalnej utraty wzroku u osób starszych, a krwotok wewnątrzgałkowy, szczególnie do ciała szklistego, należy do jej najpoważniejszych powikłań. Według danych epidemiologicznych, powikłania krwotoczne występują u 6,7% do 8,0% pacjentów z AMD, przy czym częstość krwotoku do ciała szklistego jest jeszcze wyższa w podtypie polipoidalnej waskulopatii naczyniówkowej (PCV), gdzie osiąga 12,4% do 19,9%. Nawet pomimo przeprowadzenia witrektomii, rokowanie wzrokowe u pacjentów z tym powikłaniem pozostaje niekorzystne ze względu na uszkodzenie fotoreceptorów i tworzenie się blizny bliznowaciejącej, co podkreśla kluczowe znaczenie identyfikacji czynników ryzyka.

Najnowsze badanie koreańskie, obejmujące analizę danych z systemu Health Insurance Review and Assessment (HIRA) z lat 2014-2023, dostarcza istotnych dowodów na związek między stosowaniem leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych a zwiększonym ryzykiem krwotoku wewnątrzgałkowego wymagającego interwencji chirurgicznej. System HIRA obejmuje około 97% populacji koreańskiej, co odpowiada około 50 milionom osób, zapewniając wysoką reprezentatywność wyników.

Metodologia badania populacyjnego

W retrospektywnym badaniu kohortowym przeanalizowano dane 149 620 pacjentów z wysiękową AMD zidentyfikowanych przy użyciu specjalnego kodu rejestracyjnego V201, który jest przyznawany po potwierdzeniu rozpoznania przez certyfikowanego okulistę na podstawie optycznej koherentnej tomografii i angiografii fluoresceinowej. Po wykluczeniu pacjentów z wcześniej istniejącą AMD, osób poniżej 40 roku życia oraz tych z niepełnymi danymi, do analizy głównej włączono 94 449 pacjentów (średni wiek 71,8 lat; 59% mężczyzn). Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne obejmujące 8110 pacjentów dopasowanych według wieku i płci w stosunku 1:4.

Metodologia badania opierała się na analizie regresji Coxa z uwzględnieniem zmiennych czasowych oraz regresji logistycznej, z korektą o wiek, płeć i dziewięć chorób współistniejących: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, dyslipidemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny, chorobę tętnic obwodowych i nowotwory. Głównym punktem końcowym była konieczność wykonania witrektomii (całkowitej - kod S5121 lub częściowej - kod S5122) z powodu krwotoku do ciała szklistego (kody H431 lub H450) lub krwotoku siatkówkowego (kod H356).

Analiza leków przeciwzakrzepowych obejmowała warfarynę, sulfomukopolisacharyd, sulodeksyd oraz nowe doustne antykoagulanty (NOAC), podczas gdy wśród leków przeciwpłytkowych uwzględniono aspirynę, inhibitory P2Y12, seleksypag, beraprost sodowy, mezoglikan sodowy, triflusal, sarpogrelat, cilostazol i dipirydamol. Ekspozycja na leki była analizowana jako zmienna czasowa, uwzględniająca stosowanie leków w okresie jednego roku przed rozpoznaniem AMD.

Kluczowe wyniki - jak bardzo wzrasta ryzyko krwotoku?

Wyniki badania wykazały, że spośród 94 449 pacjentów, krwotok wewnątrzgałkowy wymagający witrektomii wystąpił u 1622 osób (1,7%). Grupa eksponowana na leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (49 465 pacjentów) różniła się istotnie od grupy nieeksponowanej (44 984 pacjentów) - pacjenci stosujący te leki byli starsi (73,9 vs 69,5 lat), częściej byli mężczyznami i mieli więcej chorób współistniejących.

Stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwotoku wewnątrzgałkowego wymagającego witrektomii, z współczynnikiem ryzyka HR wynoszącym 1,15 (95% CI 1,02-1,29) w modelu w pełni skorygowanym. Analiza Kaplana-Meiera wykazała wyższą skumulowaną częstość występowania krwotoków w grupie eksponowanej w porównaniu z grupą nieeksponowaną przez cały okres obserwacji.

Ryzyko zależne od typu terapii przeciwzakrzepowej

Szczególnie istotne okazało się zróżnicowanie ryzyka w zależności od rodzaju stosowanej terapii. Leki przeciwzakrzepowe wiązały się ze skorygowanym ilorazem szans (aOR) wynoszącym 1,88 (95% CI 1,45-2,44), podczas gdy dla leków przeciwpłytkowych wartość ta wynosiła 1,37 (95% CI 1,19-1,57). Najbardziej niepokojące wyniki dotyczyły pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe - w tej grupie ryzyko krwotoku było najwyższe, z aOR wynoszącym 2,28 (95% CI 1,65-3,15).

Analiza adherencji do leczenia, mierzonej wskaźnikiem PDC (Proportion of Days Covered), ujawniła istotną zależność między stopniem przestrzegania zaleceń terapeutycznych a ryzykiem krwotoku. Pacjenci z PDC w zakresie 0-0,8 wykazywali aOR 1,27 (95% CI 1,08-1,49), podczas gdy pacjenci z wysoką zgodnością z leczeniem (PDC ≥0,8) wykazywali zwiększone ryzyko krwotoku z aOR 1,69 (95% CI 1,45-1,97). To odkrycie sugeruje, że przedłużona ekspozycja na leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe może kumulować ryzyko krwotoku u pacjentów z wysiękową AMD.

Dodatkowe czynniki ryzyka

Dodatkowe czynniki ryzyka zidentyfikowane w badaniu obejmowały płeć męską, młodszy wiek w momencie rozpoznania AMD, cukrzycę (aOR 1,26 w analizie Coxa; aOR 1,19 w analizie logistycznej) oraz migotanie przedsionków (HR 1,28; 95% CI 1,01-1,62). Cukrzyca, która sama w sobie stanowi czynnik ryzyka retinopatii i krwotoków wewnątrzgałkowych, wykazywała niezależny związek z powikłaniami krwotocznymi u pacjentów z AMD. Młodszy wiek pacjentów paradoksalnie wiązał się z wyższym ryzykiem krwotoku wymagającego witrektomii (HR 0,99; 95% CI 0,98-0,99), co może sugerować bardziej agresywny przebieg choroidy neowaskularnej w tej grupie wiekowej.

Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw zwiększonego ryzyka krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe w przebiegu wysiękowej AMD związane są z naturą samej choroby. Neowaskularyzacja naczyniówkowa prowadzi do powstawania nieprawidłowych, kruchych naczyń krwionośnych podatnych na pęknięcia. Duże krwotoki podsiatkówkowe mogą prowadzić do uszkodzenia fotoreceptorów poprzez toksyczność żelaza, blokadę dyfuzji składników odżywczych oraz retrakcję skrzepu. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, zaburzając naturalny proces hemostazy, mogą nasilać krwawienia z tych patologicznych naczyń, prowadząc do masywnych krwotoków podsiatkówkowych i przebicia do ciała szklistego.

Analiza interakcji między zmiennymi wykazała, że żadna z badanych zmiennych towarzyszących nie modyfikowała istotnie związku między stosowaniem leków przeciwzakrzepowych a ryzykiem krwotoku, co sugeruje uniwersalny charakter tego związku niezależnie od profilu klinicznego pacjenta. Test ilorazu wiarygodności potwierdził statystycznie istotną poprawę dopasowania modelu wieloczynnikowego zarówno w analizie kohortowej (χ² = 66,1, df = 12, P < 0,001), jak i kliniczno-kontrolnej.

Wcześniejsze badania na mniejszych populacjach dostarczały sprzecznych wyników. Jedno z badań retrospektywnych obejmujące 195 osób wykazało, że skumulowana częstość krwotoków wewnątrzgałkowych wynosiła 63,5% u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe w porównaniu z 29,2% u pacjentów niestosujących tych leków. Inne badanie na 71 pacjentach sugerowało silny związek między stosowaniem tych leków a rozwojem dużych krwotoków podsiatkówkowych. Badanie Shin i współpracowników wykazało, że 45,2% pacjentów z przebijającym krwotokiem do ciała szklistego stosowało antykoagulanty w porównaniu z 18,4% w grupie kontrolnej.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Implikacje kliniczne wyników badania są znaczące dla codziennej praktyki. Każdy pacjent z wysiękową postacią AMD przyjmujący antagonistów witaminy K, NOAC lub leki przeciwpłytkowe wymaga regularnych badań okulistycznych z oceną obecności krwotoków podsiatkówkowych. Komunikacja między okulistą a lekarzem prowadzącym terapię przeciwzakrzepową nabiera kluczowego znaczenia, szczególnie przy podejmowaniu decyzji o kontynuacji, modyfikacji lub czasowym zawieszeniu leczenia.

W przypadku konieczności stosowania terapii skojarzonej (antykoagulant plus lek przeciwpłytkowy), która wiąże się z najwyższym ryzykiem krwotoku, należy wdrożyć bardziej intensywne monitorowanie, potencjalnie z comiesięcznymi badaniami okulistycznymi i natychmiastową oceną w przypadku jakichkolwiek objawów pogorszenia widzenia. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane wspólnie, z uwzględnieniem indywidualnego profilu ryzyka sercowo-naczyniowego oraz okulistycznego.

Edukacja pacjenta stanowi nieodłączny element opieki. Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o objawach alarmowych sugerujących krwotok wewnątrzgałkowy, takich jak nagłe pogorszenie widzenia, pojawienie się dużej liczby mroczków, zasłonięcie części pola widzenia czy widzenie "czerwonej mgły". Należy podkreślić konieczność natychmiastowego zgłoszenia się do okulisty w przypadku wystąpienia tych objawów, nawet w godzinach nocnych czy w dni wolne od pracy.

Farmakokinetyka i farmakodynamika leków przeciwzakrzepowych w obrębie oka pozostają słabo poznane. Badanie Supersteina i współpracowników wykazało, że 3% pacjentów stosujących warfarynę bez wcześniejszych schorzeń okulistycznych miało przypadkowe krwotoki siatkówkowe podczas rutynowego badania okulistycznego z rozszerzoną źrenicą. Dane z Tajwanu wskazują na 2,2-krotnie wyższe ryzyko krwotoku do ciała szklistego u pacjentów stosujących aspirynę, warfarynę lub klopidogrel, choć analiza ta nie uwzględniała chorób podstawowych.

Ograniczenia badania i wnioski dla klinicysty

Badanie ma pewne ograniczenia, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Brak danych o podtypach AMD, szczególnie o polipoidalnej waskulopatii naczyniówkowej (PCV), która charakteryzuje się wyższym ryzykiem krwotoków, może wpływać na precyzję oszacowania ryzyka. Brak informacji o parametrach krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), uniemożliwia ocenę związku między stopniem antykoagulacji a ryzykiem krwotoku. Dodatkowo, brak danych o stosowaniu leków anty-VEGF, które stanowią podstawę leczenia wysiękowej AMD i same mogą wpływać na ryzyko krwotoku, stanowi istotne ograniczenie analizy. Ograniczenia związane z danymi populacyjnymi uniemożliwiają także uwzględnienie czynników socjoekonomicznych i stylu życia pacjentów.

Mimo tych ograniczeń, siła badania wynika z jego skali populacyjnej obejmującej 149 620 pacjentów, wykorzystania obiektywnego punktu końcowego w postaci witrektomii oraz spójności wyników uzyskanych w dwóch różnych projektach badawczych - kohortowym i kliniczno-kontrolnym. Wybór witrektomii jako punktu końcowego zwiększa specyficzność i znaczenie kliniczne wyników, ponieważ wskazuje na krwotok wystarczająco ciężki, aby wymagać interwencji chirurgicznej.

Podsumowanie

Stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych u pacjentów z wysiękową postacią AMD zwiększa ryzyko krwotoku wewnątrzgałkowego wymagającego witrektomii, szczególnie przy terapii skojarzonej (aOR 2,28). Wysokie przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (PDC ≥0,8) paradoksalnie zwiększa ryzyko krwotoku o 69%. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są cukrzyca, płeć męska i migotanie przedsionków. Konieczne jest regularne monitorowanie okulistyczne pacjentów z AMD stosujących antykoagulanty lub leki przeciwpłytkowe oraz ścisła współpraca między okulistą a lekarzem prowadzącym terapię przeciwzakrzepową.

Bibliografia

Min Seok Kim,Seonghee Nam, Jeongwoo Lee, et al. Antithrombotic Medications and Intraocular Hemorrhage Risk in Exudative Age-Related Macular Degeneration.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2838760