GLP-1 czy DPP-4 w cukrzycy typu 2? BMI wskaże właściwy wybór leku

KONFERENCJE

2025-09-10 | Aktualności

BMI jako kluczowy czynnik determinujący korzyści sercowo-naczyniowe z terapii GLP-1

Nowe badanie przynosi istotne informacje dotyczące stosowania agonistów receptora GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2, wskazując na zależność korzyści sercowo-naczyniowych od wskaźnika masy ciała (BMI) przy jednoczesnej uniwersalnej ochronie nerek. Analiza objęła ponad 97 000 pacjentów z tajwańskiej sieci szpitali Chang Gung, z których ostatecznie dopasowano 7200 osób metodą propensity score matching (dopasowania wyniku skłonności), tworząc grupy porównawcze stosujące agoniści GLP-1 lub inhibitory DPP-4. Badacze podzielili pacjentów według BMI na dwie kategorie: poniżej 25 kg/m² oraz 25 kg/m² i więcej, obserwując ich przez średnio 3,1 roku. Średni wiek uczestników wynosił 57,4 lat, a 51,9% stanowiły kobiety. W grupie z BMI ≥25 stosowanie agonistów GLP-1 wiązało się ze znaczącą redukcją złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 21% w porównaniu z inhibitorami DPP-4 (6,3% vs 7,8%, HR 0,79; 95% CI, 0,68-0,91), przy czym szczególnie imponująca była redukcja zgonów sercowo-naczyniowych o 38% (1,4% vs 2,2%, HR 0,62; 95% CI, 0,46-0,83) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 23% (2,9% vs 3,8%, SHR 0,77; 95% CI, 0,62-0,94). „Nasze wyniki sugerują, że korzyści sercowo-naczyniowe agonistów GLP-1 mogą być modyfikowane przez BMI, podczas gdy korzyści nerkowe były jednolite niezależnie od BMI" – podkreślają autorzy badania. Zaskakująco, u pacjentów z BMI poniżej 25 nie zaobserwowano istotnych korzyści sercowo-naczyniowych (8,6% vs 8,5%, HR 0,96; 95% CI, 0,77-1,20), co może wskazywać na odmienne mechanizmy działania tych leków w zależności od masy ciała pacjenta. Wśród stosowanych agonistów GLP-1 najczęściej przepisywane były dulaglutyd (41,6%) i liraglutyd (33,1%), następnie semaglutyd (15,0%), Soliqua - stała kombinacja liksisenatydu z insuliną glargine (8,4%) oraz eksenatyd (2,2%).

Mechanizmy odpowiedzialne za obserwowane różnice w korzyściach sercowo-naczyniowych prawdopodobnie związane są z wielokierunkowym działaniem agonistów GLP-1 na insulinooporność i stan zapalny, które są szczególnie nasilone u osób z nadwagą i otyłością. Leki te poprawiają wrażliwość na insulinę w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej niezależnie od zmian masy ciała, redukują zawartość tłuszczu w wątrobie oraz modulują wydzielanie adipokin, zmniejszając produkcję czynników prozapalnych przy jednoczesnym zwiększeniu wydzielania adiponektyny. Dodatkowo agoniści GLP-1 wykazują bezpośrednie działanie przeciwzapalne, redukując infiltrację makrofagów w tkance tłuszczowej oraz obniżając poziom markerów zapalnych takich jak białko C-reaktywne czy interleukina-6. Analiza krzywych sklejanych (restricted cubic spline) wykazała rosnące korzyści sercowo-naczyniowe wraz ze wzrostem BMI, co potwierdza hipotezę o większej skuteczności tych leków u pacjentów z wyższą masą ciała. Agoniści GLP-1 poprawiają również profil lipidowy poprzez redukcję cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, a także wywołują klinicznie istotne obniżenie ciśnienia skurczowego poprzez mechanizmy związane z wazodylatacją i natriurezą. Wyniki te są zgodne z obserwacjami z badań STEP-HFpEF i SELECT, które wykazały korzyści sercowo-naczyniowe semaglutydu u osób z nadwagą lub otyłością. Czy te obserwacje powinny zmienić nasze podejście do wyboru terapii u szczupłych pacjentów z cukrzycą typu 2? Jakie alternatywne strategie terapeutyczne mogą być bardziej odpowiednie dla tej grupy chorych? Badania takie jak LIVE i FIGHT nie wykazały poprawy frakcji wyrzutowej lewej komory przy stosowaniu liraglutydu, a nawet odnotowały zwiększoną liczbę zdarzeń sercowych, co podkreśla złożoność odpowiedzi na leczenie w różnych populacjach pacjentów.

Uniwersalna nefroprotekcja niezależna od masy ciała

W przeciwieństwie do zróżnicowanych efektów sercowo-naczyniowych, korzyści nerkowe związane ze stosowaniem agonistów GLP-1 były konsekwentne we wszystkich kategoriach BMI, co stanowi kluczowe odkrycie tego badania. U pacjentów z BMI <25 ryzyko spadku eGFR o ponad 50% zmniejszyło się o 25% (11,4% vs 14,4%, SHR 0,75; 95% CI, 0,62-0,90), a ryzyko progresji do dializoterapii o 34% (4,1% vs 6,0%, SHR 0,66; 95% CI, 0,49-0,88) w porównaniu z grupą stosującą inhibitory DPP-4. Podobne korzyści obserwowano u pacjentów z BMI ≥25, gdzie redukcja ryzyka wyniosła odpowiednio 12% dla spadku eGFR (12,9% vs 14,4%, SHR 0,88; 95% CI, 0,79-0,98) i 21% dla progresji do dializy (4,0% vs 5,0%, SHR 0,79; 95% CI, 0,66-0,95). Mechanizmy nefroprotekcyjne agonistów GLP-1 obejmują indukcję natriurezy poprzez hamowanie wymiennika sodowo-wodorowego w kanalikach proksymalnych, redukcję hiperfiltracji kłębuszkowej oraz działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne w obrębie nerek. Receptory GLP-1 zostały zidentyfikowane w kanalikach proksymalnych nerek szczurów i świń oraz w komórkach mięśni gładkich naczyń u małp i ludzi, co sugeruje systemową rolę w regulacji funkcji nerek. „Nefroprotekcja GLP-1 wydaje się być niezależna od masy ciała, co sugeruje uniwersalną rolę tych leków w ochronie nerek u pacjentów z cukrzycą" – komentują badacze. Te obserwacje są zgodne z wynikami wcześniejszych badań klinicznych, takich jak LEADER, REWIND czy SUSTAIN-6, które również wykazały spójne korzyści nerkowe niezależnie od BMI pacjentów. Badanie LEADER wykazało, że liraglutyd znacząco zmniejszał częstość występowania nowej, utrwalonej makroalbuminurii, podczas gdy w badaniu REWIND obserwowano poprawę w zakresie nowej makroalbuminurii oraz trwały spadek eGFR o 30% lub więcej, a także redukcję potrzeby przewlekłej terapii nerkozastępczej.

Dodatkowe korzyści wykraczające poza efekty kardiometaboliczne

Badanie ujawniło również szereg dodatkowych korzyści związanych ze stosowaniem agonistów GLP-1, które wykraczają poza tradycyjnie rozumiane efekty kardiometaboliczne. Śmiertelność z wszystkich przyczyn była znacząco niższa w obu grupach BMI, przy czym u pacjentów z BMI <25 redukcja wyniosła 36% (7,6% vs 11,3%, HR 0,64; 95% CI, 0,52-0,79), a u pacjentów z BMI ≥25 – 39% (5,2% vs 8,3%, HR 0,61; 95% CI, 0,53-0,71). Interesującym odkryciem była redukcja hospitalizacji z powodu infekcji o 15% w grupie BMI <25 (15,7% vs 17,8%, SHR 0,85; 95% CI, 0,72-0,99) i o 16% w grupie BMI ≥25 (14,1% vs 16,4%, SHR 0,84; 95% CI, 0,76-0,92), co może sugerować immunomodulujące działanie agonistów GLP-1. Hospitalizacje z wszystkich przyczyn również były rzadsze w obu grupach (BMI <25: 32,7% vs 35,0%, SHR 0,89; 95% CI, 0,79-0,99; BMI ≥25: 33,2% vs 34,4%, SHR 0,92; 95% CI, 0,87-0,99). Mechanizmy te mogą obejmować tłumienie szlaków zapalnych indukowanych przez lipopolisacharydy, poprawę funkcji naczyń oraz redukcję stresu oksydacyjnego. Badania eksperymentalne wykazały, że liraglutyd może łagodzić szlaki zapalne indukowane lipopolisacharydami w modelach wstrząsu endotoksycznego, poprawiając funkcję naczyń i zmniejszając stres oksydacyjny, a analogi GLP-1 w modelach sepsy indukowanej lipopolisacharydami u szczurów utrzymywały funkcję serca i poprawiały przeżywalność. Analiza podgrup wykazała, że pacjenci otrzymujący jednocześnie insulinę odnosili większe korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe ze stosowania agonistów GLP-1, co może wynikać z faktu, że chorzy leczeni insuliną mają zazwyczaj dłuższy czas trwania cukrzycy i większe obciążenie kardiometaboliczne.

Aspekty bezpieczeństwa wymagające szczególnej uwagi

Aspekty bezpieczeństwa terapii wymagają szczególnej uwagi w kontekście wyników tego badania. Stosowanie agonistów GLP-1 wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii o 57% w grupie BMI <25 (4,7% vs 2,9%, SHR 1,57; 95% CI, 1,12-2,21) i o 31% w grupie BMI ≥25 (3,4% vs 2,6%, SHR 1,31; 95% CI, 1,05-1,63), co prawdopodobnie wynika z synergistycznego działania insulinotropowego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika. Ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej lub stanu hiperglikemiczno-hiperosmolarnego było również wyższe w grupie leczonej agonistami GLP-1, ze wzrostem o 39% u pacjentów z BMI <25 (10,3% vs 7,4%, SHR 1,39; 95% CI, 1,11-1,74) i o 30% u pacjentów z BMI ≥25 (8,5% vs 6,6%, SHR 1,30; 95% CI, 1,13-1,50). Nie obserwowano istotnych różnic w częstości występowania ostrego zapalenia trzustki ani złożonych zdarzeń dotyczących kończyn dolnych (MALE) między grupami. Te obserwacje podkreślają konieczność ostrożnego monitorowania pacjentów, szczególnie tych z niskim BMI, u których ryzyko działań niepożądanych może być wyższe. U pacjentów z niskim BMI należy zwrócić szczególną uwagę na utratę masy ciała, stan nawodnienia oraz tolerancję żołądkowo-jelitową. Przy włączaniu agonistów GLP-1 konieczne jest rozważenie redukcji dawek insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika oraz edukacja pacjenta odnośnie zasad dotyczących odstawiania, modyfikowania i ponownego włączania leków w trakcie i po chorobie (sick-day rules), aby zminimalizować ryzyko powikłań metabolicznych.

Podsumowanie

Badanie 97 000 pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazało, że agoniści receptora GLP-1 zapewniają istotne korzyści sercowo-naczyniowe (redukcja MACE o 21%, zgonów CV o 38%) tylko u osób z BMI ≥25 kg/m², podczas gdy u pacjentów z BMI <25 nie obserwowano przewagi nad inhibitorami DPP-4. Nefroprotekcja była uniwersalna - GLP-1 zmniejszały ryzyko progresji do dializy o 21-34% niezależnie od masy ciała. Stosowanie agonistów GLP-1 wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii (31-57%) i kwasicy ketonowej (30-39%), co wymaga modyfikacji dawek insuliny i sulfonylomoczników. Wyniki sugerują konieczność stratyfikacji pacjentów według BMI przy wyborze między GLP-1 a DPP-4 dla optymalizacji terapii cukrzycy.